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1、中国血液净化2008年12月第7卷第12期 Chinese Journal of Blood Purification, December 12, 2008, Vol.7, No.12639专家述评请重视血液净化在肝病中的应用段钟平中图分类号：R318.14文献标识码：A各种原因所致的重型肝炎、肝脏功能不全、肝脏功能衰竭临床上较为常见，肝炎病毒急性和慢性感染、大量或长期饮酒、应用对肝脏有毒性的药物、一些代谢性疾病、自身免疫性疾病、肝肿瘤、外科手术、严重感染等均可引起或加重肝脏损害，严重时则导致肝脏功能不全及肝衰竭1。肝脏是多种物质合成和代谢的中心，在临床上肝脏的两大功能尤为重要：一是合成功能，
2、二是转化和解毒功能。重型肝炎、肝脏功能不全和肝衰竭时常有严重的代谢紊乱及毒性物质积聚，反过来促进肝脏损伤和抑制肝细胞再生，形成恶性循环。肝衰竭时体内蓄积的毒性产物主要包括两类：第一类是引起肝昏迷和脑水肿的物质，包括氨、酚、硫醇、芳香族氨基酸、短链脂肪酸、-氨基丁酸(G A B A)、结合和非结合胆红素、具有神经毒性的中分子物质等；第二类则是引起全身系统性损伤的毒性物质，如内毒素、自由基、炎性细胞因子等。从血液透析技术起步的时候，人们就尝试用治疗肾衰竭的这一技术清除肝衰竭积累的毒性物质并引出后来非生物人工肝脏的概念。人工肝脏简称为人工肝，是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时及部分替代肝脏功能，
3、从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关肝脏疾病的方法。人工肝与一般内科药物治疗的主要区别在于，前者主要通过“功能替代”治病，后者主要通过“功能加强”治病2。重型肝炎肝衰竭、终末期肝病等都会出现需要血液净化治疗的并发症。具备良好的解毒功能是人工肝最基本和最重要的作用。其次由于自然肝脏具有合成、分泌、转化等多种作用，具有其中一种或几种功能的肝脏支持系统，从理论上讲都应称为人工肝脏技术。目前根据人工肝的组成和性质主要可分为三类： 非生物型，又称物理型，主要通过物理或机械的方法进行治疗，包括血浆置换 (plasma exch-ange,PE）、胆红素吸附(bilirubinabsorption,BA)、
4、血液灌流(hemoperfusiuon，HP)、血液滤过(hemofiltration,HF)、血浆滤过透析(plasma diafiltration, PDF)等均属此类。非生物型人工肝的主要功能以解毒为主，部分兼有补充体内物质和调节机体内环境紊乱的作用。目前非生物型人工肝仍是治疗肝衰竭的主流技术，占人工肝治疗病例的绝大多数；生物型，将生物部分如同种及异种肝细胞与合成材料相结合组成特定的装置，患者的血液或血浆通过该装置进行物质交换和解毒转化等，体外细胞合成的物质亦可源源不断进入体内发挥作用。从理论上分析，生物型人工肝可以暂时替代肝脏的部分生物合成、解毒功能，是人工肝的发展方向；混合型，由生物
5、与非生物型结合组成的具有两者功能的人工肝支持系统3。也有人认为，血浆置换等方法，在去除有害物质的同时，补充了凝血因子等生物活性成分，可单独归为一类，即中间型或过渡型人工肝4。早期的人工肝技术包括：血液透析、血液/血浆灌流、血液滤过和血浆置换。经过近半个世纪的发展，非生物型人工肝仍是治疗肝衰竭的主流技术，人们对非生物型人工肝的认识也不断加深，它们在清除毒素方面各有特点。血液透析对分布容积大、弥散性强的小分子清除能力强，而相对分子质量在 15 00020 000之间的较大分子血液滤过效果较好。血浆置换对于内毒素以及与白蛋白结合的物质清除效果好，除了解毒功能外，还能补充白蛋白、凝血因子以及其它血源性
6、生物活性物质。在急性肝衰竭或慢性肝衰竭的急性进展期，由内毒素及内毒素-肿瘤坏死因子-白细胞介素激发的“瀑布效应”对肝细胞的毒害非常严重，可迅速引起肝细胞变性、坏死、凋亡及功能衰竭。内毒素血症的主要临床表现是全身炎性反应综合征(systemic in-flammatory response syndrome,SIRS)5。全身炎性反应综合征是多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的重要发病基作者单位：100069 北京，首都医科大学附属北京佑安医院640中国血液净化2008年12月第7卷第12期 Chinese Journal o
7、f Blood Purification, December 12, 2008, Vol.7, No.12础，也是中晚期重型肝炎肝衰竭患者主要死亡原因之一。多种人工肝支持治疗可有效去除促炎性细胞因子，遏制从SIRS到MODS的病理进程，是改善肝衰竭及预防多脏器衰竭的重要手段。人工肝技术是以血液净化为基础，但又有肝脏自身特点，主要表现在以下几个方面：严重肝病时体内蓄积的毒性物质数量大、种类多，为提高临床疗效，常需要把不同人工肝方法联合应用。血浆置换联合血浆灌流，血液透析/滤过联合血液灌流，胆红素吸附联合血浆灌流等方法已被国内外众多学者采用，可以取长补短，分别清除大、中、小分子毒性物质，或分别清除
8、水溶性物质、脂溶性物质6。可以预见，把不同非生物型血液净化技术结合构成的人工肝支持方法在临床上的应用会愈加广泛。有些人工肝支持系统本身就结合了多种非生物人工肝方法，如Ash SR等将活性炭、树脂和透析的方法结合起来构成生物透析治疗系统(B i o l o g i c-D T)7。用于临床的分子吸附再循环系统(M A R S)，则由体外白蛋白再循环系统、活性炭、树脂和透析等方法组成，能清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小相对分子质量的毒素，同时对水、电解质和酸碱平衡失调有较好调节作用8；由于肝脏的代谢、合成、排泌和转化功能无法被任何非生物解毒装置简单地复制和替代，因此需要发展更接近自然肝
9、脏、功能更全面的生物型或组合生物型人工肝。生物人工肝的基本原理是将体外培养增殖的肝细胞置于特殊的生物反应器内(也可直接或继续培养于反应器），利用体外循环装置将肝衰竭患者血液/血浆引入生物反应器，通过反应器内的半透膜或直接与肝细胞接触进行物质交换与生物作用。由于这一过程如正常机体血液流过肝脏肝窦一样，一方面血液中的毒性物质被培养肝细胞摄取、转化、代谢，另一方面血液中因肝功能衰竭而缺乏的机体必需物质由培养肝细胞合成、补充，从而实现理想模式的人工肝支持与治疗；肝衰竭患者凝血系统异常非常明显，体外血液净化治疗的抗凝剂应用很有特点、值得研究。由于肝病患者存在凝血机制异常，凝血功能已出现异常变化，对抗凝剂
10、更加敏感。抗凝剂的用量较肾病患者血液透析时的用量要少。在抗凝治疗时，除应减少抗凝剂用量外，还要考虑抗凝剂使用后凝血监测指标的变化情况，以保证治疗的安全进行。应通过实时监测凝血指标尤其是APTT的变化随时调整肝素用量9。总的原则提下，应用尽可能小的肝素量。不同人工肝方法治疗时间不同，治疗方式不同，体外循环管路的生物相容性不同，应分别考虑，不可用相同的肝素给药模式。如血浆置换时肝素用量过大导致APTT显著延长，甚至大于检测上限，出血风险加大，但该风险有可能由于治疗时间短及血浆置换时大量输入正常血浆而被掩盖。而持续性血液滤过治疗时间较长，肝素长时间应用后安全隐患加大，应监测APTT，使其最长不超过基
11、础值的180%；不同治疗模式肝素用量也不尽相同，相对于后稀释法血液滤过，前稀释方法可用更小的肝素用量。另外，如果血小板计数偏低，肝素的用量应更加慎重。尽管对人工肝的认识不断深入，但由于人工肝治疗的种类较多，是一门新兴的学科，许多地方尚需规范和标准化。由于肝脏功能非常复杂，人工肝仅仅是局限于肝脏某一功能的部分替代，并不能象肾透析基本替代肾脏功能那样替代肝脏的大部分功能，因而也只能是短时间内的功能替代与部分功能支持。尽管目前采取了多次治疗、持续治疗或联合治疗等措施，设备和材料也在不断改进，肝脏功能替代的有效性、充分性、全面性仍有待进一步加强，其对预后的影响仍有争议。应加强对相关非生物和生物人工肝材
12、料的改进以及基础研究工作，以提高人工肝的疗效。本期专刊几位作者的文章在这方面取得了一些研究进展：如大连李蕾蕾的研究得出了醋酸纤维素/聚乙烯基亚胺(C A/P E I)膜去除血清胆红素的同时，对肝病进展相关的一些血液成分有不同影响的结论，由此推断该治疗可能降低促进肝纤维化的致病因子，打破患者体内病理性正反馈，促使慢性肝病延缓甚至逆转；重庆杨光辉对单皮层聚醚砜(PES)平板膜进行了研究，发现PES膜能较好的支持肝细胞的粘附、生长、增殖和功能的表达；天津王勇在聚四氟乙烯中空纤维外壁附载牛血清白蛋白(B S A)进行滤过吸附胆红素的研究，结果证实该方法对血浆中胆红素有明显降低作用。由于吸附过程不与血浆
13、直接接触，相对于分子吸附再循环系统简单，相比血浆灌流吸附解毒方式更安全；在几种吸附剂的对比研究中，长沙陈星等人发现人血白蛋白包被经化学处理的乙基纤维素对总胆红素、血氨、胆汁酸有较好的吸附效果。以上基础研究的进展，有助于将来人工肝治疗疗效和安全性的提高。稳定、可重复的急性肝衰竭动物模型的建立，以及更符合我国实际情况的慢加急性肝衰竭动是在保证治疗顺利进行及不因管路凝血而中断的前物模型的建立10,11，将为评价各种人工肝治疗方中国血液净化2008年12月第7卷第12期 Chinese Journal of Blood Purification, December 12, 2008, Vol.7, N
14、o.12641法的将为评价各种人工肝治疗方法的效果提供良好的平台，并有助于从组织学、分子生物学基础上探讨重型肝炎的发病机理和人工肝的干预机制。随着对肝衰竭发病机制和病理生理的认识的不断深入，将会进一步明确肝衰竭时需净化和补充的物质，从而扩展人工肝治疗的方法和思路。总之，以血液净化为基础的人工肝技术，在肝病的应用虽然取得长足进步并显示良好前景，但确实还有很多问题需要研究。参 考 文 献1 Bernuau J,Rueff B,Benhamou JP. Fuminant and subful-mant liver failure:Definition and causesJ. Sem Liv Dis
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