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1、医学分子生物学杂志,2008,5 ( 6):529?534?JM ed Mol Bio,l2008,5 ( 6):529?534 DO I :10?3870/ j ? issn?1672?8009?2008?06?014 综? ? 述 资助项目: 重庆市自然科学基金( No?CSTC2007BB5050); 第三军 医大学留学回国人员启动基金 ( No?06HG010) 通讯作者: 江渝( E? mai: lyujiang61 gmail ? com) Thisworkwas supported by grants from the N atural Science Foundation Pr
2、oject of Chongqing ( No?CSTC2007BB5050)and the Scientific Re? search Starting Foundation forReturned Overseas Chinese Scholars ,the ThirdM ilitary M edicalUniversity (N o?06 HG010) Corresponding author :JI ANG Yu ( E? ma i:lyujiang61 gmail?com ) FXR : 一种多功能的核受体 王强 1, 张艳2? 综述? ? 江渝 2? 审阅 1第三军医大学学员旅五队
3、? 重庆市, 400038 2第三军医大学生物化学与分子生物学教研室? 重庆市, 400038 ?摘要? ?FXR作为一种胆汁酸激活的核受体, 通过调控一系列基因的表达, 在胆汁酸代谢、脂代谢、糖 代谢、肝脏保护、肠道细菌的生长和动脉粥样硬化的发生发展中发挥着重要的作用。因此,FXR 有望作为 治疗胆汁淤积、高甘油三酯血症、2型糖尿病等的药物靶点。 ?关键词? ? FXR; 胆汁酸代谢; 脂质代谢; 代谢性疾病 ?中图分类号? ? Q591?5 FXR,A M ultifunctionalNuclear Receptor WANG Q iang 1 ZHANG Yan 2 JI ANG Yu
4、2 1Cadet Brigade, theThirdM ilitaryM edical University, Chongqing, 400038, China 2Department of Biochem istry andMolecular Biology, Third M ilitary M edical University, Chongqing, 400038, China ?Abstract? ? The FarnesoidX Receptor ( FXR),activated by bile acid,acts as amultifunctional nuclear recept
5、or and plays vital roles inmetabolis m of bile acid ,lipid and glucose , protection of liv? er ( hepatoprotection),control of intestinal bacterial growth ,and pathogenesis of atherosclerosis? Hence ,the involvement of FXR inmetabolic signalingm akes it particularly attractive target for ther? apeuti
6、c intervention of human cholestasis,hypertriglyceridem ia and type? 2 diabetes? ?Key words? ?FXR;bile acid metabolism;lipid metabolism;m etabolic disorders ? 法尼酯衍生物 X 受体( farnesoid X receptor , FXR) 是孤儿核受体家族成员,最早由 For m an 等 1于 1995年在大鼠肝脏 cDNA文库中克隆发现, 因其转录活性可被超生理浓度的法尼酯增强而命 名。近年来, 随着 FXR内源性配体和 FXR分子结
7、 构与功能研究的进展,人们对 FXR生物学功能有 了深入的了解。 FXR作为一种胆汁酸激活的核受 体, 参与机体多种生理活动的调节,包括胆汁酸代 谢、脂 代谢、糖代谢、肝脏保护等过程。 1? 结构、分型与分布 FXR具有典型的核受体结构, 即氨基端配体非 依赖的转录活化域 ( activation function dom ain 1 , AF1), DNA结合域 ( DNA bound domain, DBD), 铰链 区 ( hinge region), 配体结合域 ( ligand bound domain , LBD), 羧基端配体依赖的转录活化域 ( activation funct
8、ion domain 2 , AF2)等 (图 1)。 图 1?FXR结构示意图 目前, FXR 基因已在人、 大鼠和小鼠等多个物 种被成功克隆, 包括 FXR?和 FXR?。人 FXR 基因 定位于 12号染色体 ( 12q23?1)。已经证实人类的 FXR ?为假基因; 而 FXR?在人和小鼠中有 4种同 源亚型, 即 FXR?1 、 FXR?2、 FXR?3和 FXR?4 , 四者 在结构上略有差异, FXR?3和 FXR?4有较长的 N 端, FXR?1和 FXR?3在与 DNA结合域相邻的铰链 区有 4个氨基酸 (MYTG)的插入序列, 这四者在功 能上是否存在差异有待于更进一步的研
9、究 2。 大量研究证实,FXR 在肝脏、小肠、肾脏和 肾上腺都有高水平的表达;进一步的实验表明, FXR也低水平表达于脂肪组织、心脏和脾脏等 2。 最近,在人的血管平滑肌组织中也发现了功能性的 FXR表达 3。 2? 配体和转录调节模式 1999年, 一些研究小组先后发现生理水平的 胆汁酸是 FXR的内源性配体, 提示 FXR对胆汁酸 和胆固醇稳态可能有重要的调节作用 4, FXR也 因此被称为胆汁酸受体。大量研究证实,FXR有 效的内源性配体有鹅脱氧胆酸( chenodeoxycholic acid ,CDCA )、石胆酸( lithocholic acid ,LCA )、 脱氧胆酸 ( d
10、esoxycholic acid ,DCA) 和胆酸( cho? lic acid,CA), 其中以 CDCA 的激活作用最明显; 此外,FXR的人工合成激动剂有 GW4064、 fexara? m ine 、AGN34和 6? ECDCA 5。最近, 人们又相继 发现了一些新的 FXR配体,包括雄甾酮( andros? terone) 6、 咖 啡 醇 ( cafestol ) 7、 拟 雌 内 酯 ( coumestrol) 8。 2002年, guggulsterone作为 FXR 的拮抗剂被发现 9, 这也为人们对 FXR的功能研 究提供了新的思路。 FXR被内源性配体胆汁酸或人工合成
11、配体激 活后,需与视黄醛 X 受体( retinoid X receptor , RXR) 结合形成异二聚体,方具有转录因子活性。 FXR /RXR异二聚体通过与靶基因中称为 FXR反应 元件 ( FXR response ele m en, tFXRE) 的特定核苷 酸序列结合而调节靶基因的转录(图 2)。典型的 FXRE是一种被 1个核苷酸分隔的 6核苷酸反向重 复序列( IR? 1 ,AGGTCAnTGACCT );另外也有一 些其他非典型的 FXRE被报道,包括 ER8 、DR4 、 I R2 、 I R8 10?11。 图 2? FXR的作用模式 2 3? 调节胆汁酸代谢 胆汁酸的合
12、成有两条主要途径:经典途径 (由 CYP7A1为限速酶催化,该途径受胆汁酸的反 馈调节 ) 和替代途径(由 CYP27A1为限速酶催 化,占人体总胆汁酸合成的 18 % ),早已证明, CYP7A1在转录水平受到胆汁酸的反馈调节。这一 过程中尽管 FXR不能直接结合到 CYP7A1的启动 子上, 但却可诱导一种非典型核受体小分子异源二 聚体伴侣( small heterodi mer partner ,S HP ) 的表 达,而 SHP表达的增加可分别与另外两个核受体 即肝核受体 4? ( hepatocyte nuclear factor 4? ,HNF? 4?) 和肝受体同源物 1 ( l
13、iver receptor homolog 1 , LRH? 1) 结合来下调 CYP7A1的转录。此外,在原 代培养人肝细胞和小鼠肝脏的研究也发现 FXR还 通过诱导纤维母细胞生长因子 19 ( fibroblast growth factor 19,FGF19) 和 FGF15来实现对 CYP7A1的 调节。FGF15/FGF19与其受体肝 FGF 受体 4 ( fi? broblast grow th factor receptor 4 ,FGFR4) 的结合可 通过 JNK途径抑制 CYP7A1的表达 5。 此外,FXR作为机体的胆汁酸感受器,还参 与调控胆汁酸代谢中一些关键基因的表达
14、,发挥以 下作 用:? 肝 脏 细胞 中 胆 汁 酸 的 解 毒( 如: SULT2A1 、UGT2B4、BACS 、BAT), 包括胆汁酸氧 化、硫酸盐化和糖苷化;? 胆汁酸和磷脂从肝细 胞向胆小管的分泌(如:BSEP、MRP2 、MDR3); ? 胆汁酸在肝肠循环中的转运( 如:ASBT、 IB? ABP、OST? 、OST?、NTCP) 2, 5, 12 (图 3)。 图 3?FXR调节胆汁酸代谢 2 ?530?王强, 等.FXR: 一种多功能的核受体 4? 调节脂质代谢 早期的临床试验发现胆汁酸与脂质代谢相关, 给予胆汁酸螯合剂(抑制胆汁酸肠道重吸收 ) 可 引起血浆总胆固醇、低密度脂
15、蛋白胆固醇( low density lipoprotein cholestero,l LDL?C) 降低,高密 度脂蛋白胆固醇( high density lipoprotein cholester? o, l HDL? C)、甘油三酯 ( triglyceride ,TG) 水平增 加。而补充胆汁酸后血浆 LDL? C增加,同时 HDL? C和 TG水平降低。外源性给予 CDCA则可显著增 加 LDL水平,并降低 HDL? C和 TG水平。而 FXR 作为机体的胆汁酸感受器,因此人们猜测 FXR极 有可能参与了上述过程的调节。 4?1? 调节胆固醇代谢 一系 列 的 实验 证 实,FXR
16、通 过 FXR?SHP? LRH1/HNF4? CYP7A1 和FXR? FGF15/19? FGFR4? JNK? CYP7A1两条途径抑制胆汁酸合成的关键酶 CYP7A1 , 从而参与胆固醇代谢调节。HDL 在胆固 醇的逆向转运中有着十分重要的作用,FXR可以 上调肝细胞膜上的清道夫受体 ( scavenger receptor B?,SR B? ) 从而促进肝脏对 HDL 的摄取 13。 另外,FXR 还 可上调 其靶 基因 磷脂 转移 蛋白 ( phospholipid transfer protein, PLTP),PLTP能加速 磷脂和胆固醇从富含 TG 的脂蛋白向 HDL 转运,
17、 使 HDL前体和 HDL3分别形成 HDL3和 HDL2 , 由 此合成的 HDL可逆转运胆固醇至肝脏降解 14。 4?2? 调节甘油三酯代谢 FXR对 TG的调节包括抑制合成与促进清除两 方面。 FXR活化后经 SHP 途径下调甾醇反应元件 结合蛋白?1c ( sterol regulatory ele ment? binding pro? tein? 1c ,SREBP?1c),而 SREBP?1c是参与脂肪合 成基因的主要转录因子,可激活多种参与脂肪酸和 甘油三酯合成的酶的转录,包括乙酰 CoA羧化酶 ( acetyl? CoA carboxylase , ACC)、脂肪酸合酶 ( f
18、atty acid synthase , FAS) 和硬脂酰 CoA 去饱和酶( ste? royl? CoA desaturase,SCD? 1) 等 15。 FXR 活化后 还可以下调糖类应答元件结合蛋白 ( carbohydr?ate response element?binding protein ,ChREBP ) 的 表 达,ChREBP 可上调肝型丙酮酸激酶( liver?type pyruvate kinase) 和 ACC的表达,ChREBP 在糖类 向脂类转化过程中发挥着重要的作用 16。FXR的 天然配体鹅脱氧胆酸及合成的激动剂 GW 4064可以 明显增加肝细胞中另一种
19、核受体过氧化物增殖物激 活 受 体? ( proliferator?activatedreceptor?alpha, PPAR?) mRNA 的表达水平。而人 PPAR?活化则 可通过增加脂肪酸氧化而导致血浆 TG的降低 12。 尽管也有相反的实验表明,FXR可以上调其靶基 因 FAS促进 TG的合成 17, 但总体而言, FXR抑 制机体 TG的合成。 FXR除了抑制 TG的合成,还通过以下的途径 促进血浆中 TG的清除:? FXR通过上调 Apo ? 和下调 Apo ?、ANGTPL3从而增强脂蛋白酶 ( lip? oprotein lipase,LPL) 的活性,LPL 是脂肪分解的 关
20、键酶,催化富含 TG脂蛋白( VLDL、CM ) 的分 解;? FXR通过上调 LDL? R、VLDL? R和 syndecan 1等促进肝脏对 LDL和乳糜微粒残粒的摄取 12。 FXR还可以抑制微粒体甘油三酯转运蛋白 ( m icrosomal triglyceride transfer protein , MTP) 的表 达,从而抑制 VLDL的形成 18。最近的研究发现, FXR可以诱导脂肪细胞的分化, 从而促进 TG在脂 肪细胞的储存 19。可见 FXR在 TG代谢的过程中 有着重要的作用 (图 4)。 5? 调节糖代谢 对 2型糖尿病患者的临床研究发现, 当合并血 浆高 LDL?
21、C水平的患者用消胆胺(胆汁酸螯合剂 ) 治疗后在血脂降低的同时血糖水平也显著降低,提 示 FXR可能与糖代谢紊乱有关。随后发现在原代 培养的肝细胞,右旋葡萄糖可增加 FXR mRNA 水 平,而胰岛素则抑制 FXR表达 20。 近来人们对 FXR在糖代谢调节中作用的认识 有了 长足 的 进步。离 体 实验 表明,胆汁 酸 和 GW4064 均可以下调磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 ( phosphoenolpyruvate carboxykin?ase,PEPCK )、葡 萄 糖?6? 磷 酸 酶( glucose?6?phosphatase ,G6Pase ) 等酶的表达而抑制葡萄糖生成 21, 这
22、可能是 FXR 通过 SHP下调 HNF4?和 Foxo1的表达, 进而抑制 了上述酶的转录来实现的;另外胆汁酸也可以直接 下调 HNF4?的表达。此外, 胆汁酸活化 FXR可通 过 FXR?SHP?PGC1?途径拮抗 PGC1? ( PPAR?辅 助激活因子 1?) 的作用而抑制糖生成 16。最近, 一系列的体内研究进一步证明了 FXR在机体的糖 代谢调节中起着非常重要的作用,FXR的活化可 以显著降低 db/db或 KKA? ( y) 糖尿病小鼠的血 糖水 平,并且可 以改善 其胰岛 素抵抗,相 反, FXR - /- 小鼠则表现为胰岛素抵抗和糖耐量受损, FXR改善肝脏的胰岛素抵抗可能与
23、 FXR下调 PEP? CK和 G6Pase等有关 22?24, 然而 FXR在肌肉和脂 肪组织中是低水平表达,因此 FXR改善机体胰岛 素的机制有待进一步的研究。 ?531?医学分子生物学杂志,2008,5 ( 6):529?534?JM edMo lBio,l2008 ,5 ( 6):529?534 图 4? FXR调节甘油三酯代谢 16 6?FXR与肝胆疾病 FXR在肝脏和肠道中高表达,其活化改变了 一系列参与调节胆汁酸和胆固醇代谢的基因表达, 对于维持胆汁酸稳态, 降低胆汁酸的肝脏毒性起到 保护作用;因此 FXR激动剂有望用于改善与胆汁 酸代谢的相关疾病如: 胆汁郁积( cholest
24、asis)、胆 石症 ( cholesterol gallstone disease) 等。胆管结扎 可导致严重的胆道阻塞,表现为胆汁酸肝肠循环破 坏, 肝细胞损伤、胆道形态学改变、肝脏炎性因子 增加。用 FXR激动剂处理胆管结扎的模型动物, 在组织切片可观察到胆管增殖、肝细胞脂肪沉积和 坏死均减少, 另外对胆汁酸转运体有不同程度的调 节 25。动物实验证实, FXR - /- 小鼠容易发生胆道 结石,而 FXR激动剂可以有效地防止胆道结石的 发生,这可能与 FXR促进胆汁酸和磷脂向胆小管 的分泌, 进而降低了胆固醇 /胆汁酸的比例即胆固 醇的饱和度有关 26。 近年来的研究表明,FXR可能与
25、肝硬化( liver cirrhosis) 有一定的关系。肝脏星形细胞( hepatic stellate cell) 通过释放细胞外基质蛋白,参与肝脏 纤维化的形成过程;FXR可以表达与大鼠和人的 肝脏星形细胞,FXR的活化可以抑制肝脏星形细 胞细胞外基质蛋白的表达,进而防止肝脏的纤维 化; 动物实验表明,FXR的激活可以预防且改善 肝脏的纤维化 27。 有研究表明 28, FXR与肝癌的发生有一定的 关系,FXR - /- 小鼠有形成肝癌的明显倾向,9 12 月后有明显的肝脏损伤和炎症表现,15月后则大 部分发生肝癌。 7? 调节肠道细菌 早期的一些动物实验发现,胆道结扎的大鼠肠 道细菌过
26、度生长,并且伴有肠道细菌的易位, 而用 胆汁酸喂养后可以明显改善这一状况。最近一项研 究表明,在胆道结扎的小鼠模型中,FXR激动剂 GW4064可以明显抑制肠道细菌的过度生长和肠黏 膜的损伤, 这可能与 FXR上调其在肠道的靶基因 血管生成因子( angiogenin), 碳酸酐酶 12 ( carbon? ic anhydrase 12) 和诱生型一氧化氮合酶 ( inducible nitric oxide synthase ,i NOS) 有关,而上述基因具 有明显的抗菌功效 29 (图 3)。 8? FXR与肾脏 尽管 FXR在肾脏高表达, 但肾脏中 FXR的作 用一直不清楚。ASBT
27、、OST?和 OST?在肾脏的发 现提示 FXR可能参与肾脏中胆汁酸的重吸收和转 运 30。最 近 的 一 项 研 究 证 实, FXR 激 动 剂 GW4064可以 下调糖 尿病小 鼠肾 脏 SREBP1 和 SREBP1c的表达, 进而抑制肾脏的脂肪生成、炎 ?532?王强, 等.FXR: 一种多功能的核受体 性反应、纤维化和肾血管硬化等, 从而减轻糖尿病 性肾病变 31。 9?FXR与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化( atherosclerosis,AS) 由脂代 谢紊乱而发生,介于 FXR在脂代谢过程中有着重 要的作用,人们开始关心 FXR是否参与调控 AS发 病过程。 先后的一些研究证实
28、,FXR表达于血管平滑 肌细胞 3和内皮细胞 32。早期的一项动物研究证 明,FXR 和 Apo E 双基因敲除小鼠的动脉斑块较 Apo E 敲除小鼠更为严重, 因此人们认为 FXR具有 抗 AS的作用 33; 而后来的一项在体研究却得出相 反的结论,FXR 和 LDL? R 双基因敲出小鼠的动脉 斑块较 LDL R 敲除小鼠显著减少 34。目前, FXR 在 AS发病过程中的作用存在较大的争议,一方 面, 支持 FXR抗 AS的证据有:?FXR下调内皮 细胞中内皮素 ? 1 ( endothelin?1 ,ET? 1) 的表达 32; ? FXR通过直接或间接途径上调血管平滑肌细胞 内皮型一
29、氧化氮合酶 ( eNOS) 的表达及增强其活 性 10 , 35; ? FXR的活化可以抑制血管平滑肌细胞 的迁移及其炎性反应 36。另一方面, 支持 FXR致 AS的证据有:? FXR通过 FXR?FGF15/19? FGFR4 下调对氧磷酶 1 ( paraoxonase 1) 的表达 37?38; ? FXR诱导内皮细胞 ICAM? 1 、VCAM?1的表达,招 募巨噬在血管壁的沉积 39; ? FXR上调血管平滑 肌细胞中血管紧张素 ? 2型受体( AT2R) 的表 达 40。因此, FXR 在 AS中的具体机制还有待于 进一步的探索。 10? FXR作为药物靶点的展望 介于 FXR在
30、胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢和 肝脏保护等过程中的重要调控作用,FXR有望作 为治疗代谢性疾病 (如:胆汁淤积、高甘油三酯 血症、 2型糖尿病 ) 的新型药物靶点。然而 FXR 在机体内有太多的靶基因,因此选择性调控部分 FXR靶基因的新型激动剂有待于我们的探索和发 现。 参考文献 1 ? FORMAN B M, GOODE E, CHEN J ,et al? I dentification of a nuclear receptor that is activated by farnesolmetabolites J ? Cel, l 1995 , 81( 5): 687?693? 2 ? L
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