陈丹细胞增殖与调控苏现秀.ppt

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1、第十六章细胞增殖与调控,主要内容,第一节 真核细胞的分裂 第二节 细胞增殖周期的调控与疾病 第三节 细胞增殖与疾病发生、发展 及治疗的关系,细胞周期的概述,定义：指连续分裂的细胞，从亲代细胞分裂到形成两个子代细胞所经历的过程。 它分为G1期、S期、G2期和M期4个时期。这一过程包括新DNA拷贝的合成、染色体分离、有丝分裂、细胞内容物有序排列。,真核细胞的细胞周期准确有序的进行是由以激酶活性为基础的中心控制体系，在细胞周期素的参与、协调下进行调控的。,第一节 真核细胞的分裂,一、 细胞增殖周期的四个时期,二 、有丝分裂,三 、无丝分裂,四 、减数分裂,细胞从上一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂开始

2、的时间叫细胞分裂间期。在一个细胞周期过程中，细胞遗传物质复制，各种成分加倍，然后平均分配到两个子细胞中去。,一 、细胞增殖周期的四个时期,G1期（复制前期或合成前期）指有丝分裂完成到DNA复制之前这一阶段。细胞的主要活动是为DNA复制和蛋白质合成做准备。 各种细胞的G1期时间差别很大，连续增殖细胞的增殖率是受G1期细胞的平均时间长度控制的，各种细胞群体间细胞周期的差异取决于G1期的长短。,S期（DNA合成期或复制期）主要是DNA合成、遗传物质从二倍体（2n）到四倍体（4n）的过程。 哺乳动物的S期一般为68个小时，主要的生物化学改变遗传物质的复制，即DNA的复制及组蛋白、非组蛋白等染色体蛋白的

3、合成。其中DNA的准确复制保证了分裂后子细胞遗传物质的平均分配。,G2期（复制后期或合成后期）DNA复制完成到有丝分裂开始这段时间。此期的细胞DNA合成已终止，但仍有RNA和一定的蛋白质合成，为细胞有丝分裂做准备。 M期（有丝分裂期） M期一结束就形成2个新的细胞，细胞就进入下一个周期的G1期。,根据增殖状况，细胞分为三类：,连续分裂的细胞 在细胞周期中连续运转，又被 称为周期性细胞。,终端分化细胞 不可逆地脱离细胞周期，丧失分裂能力，但保持生理功能活动的细胞。,休眠细胞 暂时离开细胞周期，不进行增殖，但在适当刺激下可重新进入细胞周期的细胞，也称G0期细胞。,二 有丝分裂,细胞进行有丝分裂这段

4、时间称为有丝分裂期。 根据形态学特征分为5各阶段：前期、前中期、中期、后期和末期。 （一）前期 主要变化是染色体凝集、分裂极确定、核仁解体及核膜消失。 1、 染色体凝集 染色质高度螺旋化并逐渐缩短变粗为染色体。,2、 分裂极的确定 分裂极决定分裂的方向，是由纺锤体形成方向决定的，与中心粒活性有关。 3、 核仁解体 核仁解体后，构成核仁的物质分散在核液中，粘附在染色体上，分配到子核中，参与新核仁的形成。 4 、核膜消失 标志着前期的结束。,（二）前中期 主要变化是纺锤体的形成和染色体排列在赤道面上形成赤道板。 1 纺锤体的形成 纺锤体和染色体运动有关，染色体能排列到赤道板上及2条染色单体各自走向

5、两极，均有赖于纺锤体作用。纺锤体由微管构成，而微管是微管蛋白（包括、两种亚单位）组装而成的。,2 、染色体向赤道面排列 进入前中期，纺锤体微管进入中心区，部分微管自由端开始附着于着丝点上，形成染色体牵丝。 个别染色体旋转、振荡，往返于两端，纺锤体便试图“捕获”染色体并将其排列在赤道面上。并且，纺锤体对染色体的捕获的过程是随机的。,（三）中期 染色体排列到赤道板上，到2条染色单体开始趋向两极，此期的染色体浓缩成典型形态，在赤道面上形成赤道板。,（四）后期 姐妹染色单体分开后并移向两极。染色单体分开通常是着丝点先分开，然后2个染色单体的臂逐渐分开，完全分开后就向两极移动。,（五）末期 从子染色体到

6、达两极到形成2个子细胞，包括子核形成与胞质分裂。 1、 子核的形成 染色体的去浓缩：到达两极的染色体膨胀、轮廓消失，全部染色体构成块状染色质。 核仁出现：染色体核仁组织区参与核仁形成。 核膜重新形成：在块状染色质周围，由内质网及原来崩解的核小泡重新组成核膜。,2、 胞质分裂 以缢缩和起沟的方式完成 在细胞质周边有一个由微丝组成的收缩环，它的紧缩使细胞发生缢缩，并起沟，使细胞一分为二。,三 、无丝分裂,在结构简单的生物，常常进行无性生殖，无性生殖也是以细胞分裂为基础的，其不同于真核生物的是无丝分裂。 无丝分裂的过程很简单。如细菌的遗传物质全部贮存在一个环形DNA分子中，借一点附着于细胞膜内表面，

7、这就是其基因组。基因组上的某一点为复制起始点，沿两个方向进行DNA的复制，当两个移动的复制点在远端相遇时，DNA复制就完成了。,DNA复制完成后，在2个子代DNA基因附着点之间的区域，细胞膜内陷，细胞壁随之向内生长，细胞逐渐缢一分为二，结果每个新细胞都含有相同的基因组。这个过程又称为二分裂。,四 、减数分裂,减数分裂是配子成熟中进行的两次连续的分裂。,减数,减数,前期,中期,后期,末期,前期,中期,后期,末期,减数分裂,（一）前期 1 、细线期 细胞核中的染色体呈细线状，此时染色体复制已完成，但光镜下看不出染色单体，所以每条染色体呈一条细线，称为染色线。盘旋凝缩的部分染色较深，称染色粒。,2

8、、偶线期 每对形态、大小相同的同源染色体从靠近核膜的某一点开始相互靠拢在一起，在相同位置上的染色粒准确配对，这个过程称为联会。使得每对染色体形成一个二倍体。联会时同源染色体之间形成一种蛋白质的复合结构，称为联会复合体，是在同源染色体间沿纵轴方向形成的。,3 、粗线期 染色体进一步螺旋化，变得短粗。光镜下可见每个二倍体都是由两条同源染色体组成，每条染色体有2条姐妹染色单体连于一个着丝点。这样每个二倍体含4条染色单体，称为四分体。,同源染色体的染色单体间互称为非姐妹染色单体。粗线期过程较长，人的粗线期约为16天。此期，在某些区域，2条非姐妹染色单体间存在交叉，这代表了它们之间发生了片段的交换。,4

9、 、双线期 二倍体进一步螺旋化，缩短，联会复合体解体，联会的同源染色体相互排斥发生分离，交叉点逐渐向两端移动，称为交叉的端化。 5、终变期 二倍体高度螺旋化，变得短粗并移至核的周边区，交叉数目减少，核仁、核膜消失。,（二）中期,各二倍体排列在赤道面上，纺锤体形成，纺锤丝的微管与着丝粒相连。一对同源染色体的着丝粒朝向两极。,（三）后期 二倍体中的同源染色体彼此分开，分别被纺锤丝拉向两极，每一极只获得同源染色体的一条，即二分体。由于粗线期中同源染色体的非姐妹染色单体间发生了交换，所以，每条染色体的姐妹染色单体上DNA组成并不相同。,（四）末期 各二分体移至两极后，解旋、伸展，核膜重新形成。结果减数

10、分裂的第一次分裂中，成对的同源染色体分离，进入不同的细胞。分裂所形成的细胞中，染色体数目也减少了一半。 第二次分裂的间期很短，并无DNA的复制。,（五）前期 每个二分体凝缩，核膜消失。 （六）中期 各二分体排列于赤道面上形成赤道板，着丝粒纵裂形成2条染色体。 （七）后期 各染色体被纺锤丝拉向两极。 （八）末期 各染色体移至两极后，解旋伸展，分别形成细胞核。,上述两次连续分裂的过程中，只在第一次分裂中染色体复制了一次，所以，分裂结果所形成的4个细胞中，染色体数目减少一半。,第二节 细胞增殖周期的调控与疾病,一、基因的调节,二、激素的调节,三、蛋白因子的调节作用,一 、基因的调节,（一）原癌基因

11、（二）抑癌基因,一 、基因的调节 真核细胞中，基因按一定时空程序性选择地被激活，使细胞显示出周期性的活动。 基因被激活后在细胞质中合成蛋白质，胞质中的基因产物可以反馈，启动细胞核内下一步基因的表达，一个基因群带动第二个基因群，以此类推，完成整个细胞周期。,（一）原癌基因 1. c-erbB2 基因 位于17号染色体长臂上，编码一种跨膜蛋白，结构与表皮因子受体相似，主要通过基因扩增而被激活。c-erbB2的异常表达存在于多种肿瘤中，与肿瘤的发生与演化相关。,细胞表面c-erbB2基因产物的减少可有效抑制相关肿瘤的增殖及致瘤性，同时c-erbB2表达的下调减弱了表皮细胞生长因子的细胞增殖促进效应。

12、,2. c-abl基因 编码产物是一种非受体型的酪氨酸激酶类，c-abl于其他蛋白形成融合蛋白Gag-Abl以及Abl-Bcr之后，获得恶性转化功能，这是 c-abl癌基因主要的激活形式。但在某些成纤维细胞系中表达c-abl，甚至是v-abl，在癌基因过度表达的情况下还可诱导细胞周期阻滞。,经Mattioni等研究表明，有雌激素存在时，这种融合蛋白具有致瘤作用，无雌激素时则是对细胞增殖的抑制作用。,（二）抑癌基因 1.p53和p21基因 野生型p53（Wt53）基因可诱导细胞增长，停止于G1晚期，延长细胞周期，使受损的DNA得以修复。 p53诱导转录的遗传基因群（Gadd45、Mdm2、 p2

13、1、Bax等）参与抑制细胞增殖，与p53生理功能直接相关。,Wt53抑制细胞增殖的机制是，Wt53可诱导一种G1细胞周期蛋白依赖性激酶基因（即CIP1，称为p21）的表达，从而抑制细胞增殖。 P21作为增殖抑制调节中心，被称为p53抑癌功能的中介体。不同类型的细胞，P21都具有抑制肿瘤细胞增殖功能。,P21与细胞老化、细胞增殖休止、细胞分化、细胞凋亡等相关联，主要与P21具有抑制CDK激酶活性密切相关。 P21不仅通过抑制CDK活性阻碍DNA复制。参与P53介导的细胞增殖抑制机构，而且在正常细胞周期，DNA复制以及DNA修复中承担重要的调节作用。,2.Rb基因 Rb基因位于人类染色体13p14

14、,转录产物pRb是转录机构主要的转录信号连接物，与正常细胞和癌变细胞都相关，在整个细胞周期中行使制动器功能，一旦缺失或变异将使细胞周期失控。,3.p16MTS1基因 p16基因突变和缺失广泛存在于各种消化系肿瘤中，在食管癌、胰腺癌及胃癌中都检测到p16基因的高频率突变和缺失，且在消化系肿瘤发生发展中，p16基因的纯合缺失比基因突变发挥的作用更重要。,4.APC基因 最初是在结肠腺瘤性息肉病人中发现的，其突变导致正常组织恶变的关键在于所编码的蛋白产物的改变。,二 、激素的调节,（一）钙调素 （二）性激素,（一）钙调素 研究表明，钙调素（CaM）在G1期S、G2M和M中期M后期3个位点对细胞周期进

15、行调节，即CaM可加速G1至S期、G2至M期和M中期至后期的过渡。,（二）性激素 1 、性激素对免疫细胞增殖的影响 （1）对T细胞 对外周血淋巴细胞的研究证实，CD8细胞存在雌激素受体，而CD4+细胞则未发现。同时，雌激素可通过CD8+细胞上的雌激素受体减弱Ts细胞的抑制活性。,（2）对B细胞 雌激素对B细胞进行负调节，且各种浓度的雌激素对免疫系统都有影响。 近年来的研究表明，雌激素是通过影响淋巴组织和淋巴细胞内环核苷酸水平从而调控淋巴细胞前体的发育和功能的。,2.性激素对骨细胞增殖的调节作用 （1）内源性激素与骨增殖 在人成骨样细胞上已发现雌激素受体（ER），雌激素可使成骨细胞活性降低，阻止

16、骨吸收，降低骨重塑，即骨吸收、骨形成在较低水平上保持平衡。而骨也存在孕激素受体（PR），孕激素可直接作用于成骨细胞使骨吸收、骨形成在较高水平保持平衡。,（2）外源性激素与骨增殖 外源性激素可减少骨密质、骨松质的丢失，使全身骨量增加，可用于因雌激素缺乏造成的骨质疏松。 机制：直接作用于人成骨细胞上雌激素受体，减少骨丢失；通过抑制甲状旁腺素介导的骨吸收和加快1，25-（OH）2D3在肾的合成，使小肠和肾小管重吸收钙增加，升高了骨钙，刺激成骨细胞加速骨形成。,三 蛋白因子的调节作用,（一）正调控蛋白 （二）负调控蛋白 （三）内源性增殖抑制因子,（一）正调控蛋白 包括周期素（cyclin）和周期素依赖

17、的激酶（CDK），二者形成复合物才能发挥作用。周期素分为A-H8种亚型，CDK分为1-77种亚型。周期素D在正常细胞中的功能是促进细胞周期，其中D1进入细胞周期即有表达，G1后期达高峰，是控制G1期转换到S期的关键因子。,（二）负调控蛋白 目前已知的有两类：一类为INK4家族，特异性抑制CDK4-周期素D1、CDK6-周期素D复合物的磷酸化激酶活性；另一类为周期素抑制蛋白（CIP）和激酶抑制蛋白（KIP）家族，能抑制大多数CDK-周期素的磷酸化激酶活性。,（三）内源性增殖抑制因子 抑制因子是细胞中产生的，具有组织特异性的，抑制生长的调节剂分子，作用于细胞本身。 有以下性质：体内或体外均能抑制有

18、丝分裂，且有组织特异性；无种间差异；制造因子的组织即是该因子作用的靶组织；对有丝分裂的作用是可逆的，对细胞无损害作用。,第三节细胞增殖与疾病发生发展及治疗的关系,一、再生,二、肿瘤,一 、再生 骨组织的再生 胰岛细胞的再生,神经组织的再生,（一）骨组织的再生 再生是指缺损区结构和功能的恢复。研究证明，牙周组织再生来源于牙槽骨和牙周韧带的前体细胞。体内软骨细胞是受多种生长因子的共同调节，不同生长因子可能作用于不同的生长周期，一种生长因子可调节其他生长因子的表达和活性，联合应用可增强效果，但基本效应因子是碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。,（二）神经组织的再生 不少学者将碱性成纤维生长因子（bF

19、GF）用于神经细胞培养和损伤的模型中，发现其具有广泛的促神经再生作用，提示bFGF表达增多是神经损伤后的修复反应，在体外具有促进、保护神经细胞的作用。 施万细胞（SC）分裂增殖是周围神经再生的重要环节，研究表明bFGF可能正是通过促进SC分裂增殖起作用的。,（三）胰岛细胞的再生 分析葡萄糖对细胞增殖的作用，见细胞周期各时期变化与葡萄糖无关，说明葡萄糖是调节部分细胞进入“可增值部分（PC）”，使之进入细胞周期循环中增殖。这与一般的调节机制相同，即进入细胞周期后与起始刺激因子一系列的调节物调节。用不同刺激条件观察细胞周期可估计最大PC，即能够再生的部分细胞。,二、 肿瘤 肿瘤细胞周期与用药 消化系

20、统肿瘤的发生与细胞增殖周期调控 甲状腺癌的发生与细胞增殖周期调控 子宫粘膜病变与细胞增殖 鼻咽癌于细胞增殖,肿瘤组织生长快速的原因之一是，分裂后的子细胞大多立即进入下一个周期并失去控制，仅极少细胞停留在G0期。再者，G0期细胞比较少，就有较多的细胞参与细胞周期，细胞倍增时间就短了。另外，肿瘤组织可由单个“干细胞”，可能就是G0细胞按对数增加。 为此，治疗肿瘤时，除必须彻底消灭增殖的肿瘤细胞外，对G0细胞的杀伤是病人是否能有长期缓解的关键问题。,（一）肿瘤细胞周期与用药 1 、细胞周期与抗癌药物分类 根据药物对细胞周期的作用关系，把抗癌药物分为两类： 细胞周期非特异性药物破坏DNA合成，也影响R

21、NA和蛋白质合成，对增殖性和非增殖性细胞都具杀伤力。 细胞周期特异性药物主要是抑制DNA合成，杀伤进入细胞周期即处于增殖状态的细胞。,2、 给药时间和细胞周期的关系,治疗肿瘤给药时间一般相当于肿瘤细胞12个增殖周期，使增殖周期中的瘤细胞都经受药物作用，提高杀伤肿瘤的百分率。间隔时间不宜超过S期长度，否则效果不佳或无效。,3、 对细胞周期外细胞的杀灭,当那些增殖的细胞被杀伤后，肿瘤缩小，G0细胞可能转变为增殖细胞，即进入增殖周期，导致缩小的肿瘤迅速增长。因此，对G0细胞的杀灭是肿瘤病人能否取得长期缓解的关键问题。,4 、同步化疗法,肿瘤细胞中的细胞处于细胞周期的不同阶段，为发挥周期性药物的作用，

22、设计了同步化疗法。 先用一种药物把瘤细胞阻断在周期的某一阶段，之后把药物撤除。肿瘤细胞便从阻抑点同步前进，当达一阶段时用针对性药物杀伤之。可大大加强了一种药物对肿瘤细胞的杀伤作用。,（二）消化系统肿瘤的发生与细胞增殖周期调控,研究表明，在消化系肿瘤组织中存在生长因子及其受体表达的异常。二者的分子结构、表达量和功能出现异常，则其持续的激活将导致细胞增殖失控，促进肿瘤的发生。,细胞周期的关键是G1期的启动，G1期中，cyclin与CDK4结合，使CDK4活化，失去抑制转录因子EGF作用，使细胞从G1期进入S期。此过程可通过CDKs抑制蛋白受到抑制。,（三）甲状腺癌的发生与细胞增殖周期调控,细胞在某

23、一特定时间的增殖速度是多种正负调节共同作用的结果，其中细胞固有增殖周期调控机制十分重要，它决定了细胞对增殖刺激发生反应的程度。在甲状腺滤泡癌中，这种机制多数情况下可能是由于导致了对端粒酶的腐蚀。 p53抑癌基因在甲状腺滤泡癌由分化型向未分化型转化中起关键作用。,（四）子宫粘膜病变与细胞增殖,子宫黏膜病变中，核DNA含量测定和非整倍体出现对于癌前病变的诊断具有意义。多倍体细胞的出现可能是细胞增殖极为活跃的重要标志。 增殖细胞核抗原（PCNA）的增殖指数随组织学分级而逐渐升高，阳性细胞分布特点也发生变化，说明宫颈黏膜上皮从异常增生到恶性转化的过程出现了过度增殖。,（五）鼻咽癌于细胞增殖,鼻咽癌患者中，增殖细胞核抗原（PCNA）和核分裂象呈正相关。PCNA在核内表达的增加预示细胞进入S期或G1晚期，即细胞加速染色体复制及有关蛋白质合成和磷酸化，为下一步进入M期做好物质准备。,鼻咽癌的发生是高水平基础上的细胞增殖和细胞凋亡失衡的结果，且在各组织分型间，PCNA、增殖指数及凋亡细胞数差异均无显著性。,thank you !,