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1、临床随机对照试验的统计分析,2021/1/28,1,例：服用某降压药治疗高血压病人,病人服用给定降压药， 同时服用其他药物，锻炼，低盐食物，。 病人年龄，病程，病情，依从性不同，。 如果治疗结果有效，是否就是该药物有效？,2021/1/28,2,设计总结,三要素：受试对象，处理因素，效应 四原则：对照，随机，重复，均衡 偏倚控制：选择，主观，脱失，校正。,2021/1/28,3,目录,一、概述 二、数据核查 三、统计分析集 四、病例入组与试验完成情况 五、基线特征描述 六、有效性评价 七、安全性评价 八、结论,2021/1/28,4,数据分析基于临床试验方案（注册） 要点： 试验完成情况总结
2、药物/器械试验结果的有效性、安全性评价,一、概述,2021/1/28,5,统计分析报告的主要内容,试验目的 总体设计 评价指标及评价方法 统计分析方法 统计分析集 有效性评价 安全性评价 结论,2021/1/28,6,报告撰写流程,2021/1/28,7,1. 核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等 2. SAS程序核查后，人工校对（主要指标） 3.盲态审核后，锁定数据、揭盲 数据锁定时 组别（A/B组） 分析结束时 组别（ 试验/对照）,二、数据核查,二次揭盲,2021/1/28,8,统计分析集确定原则: ITT(Intent to Treatment):意向性治疗原则 PP(Per-Pr
3、otocol):符合方案原则 *数据集定义在揭盲前,三、统计分析集,2021/1/28,9,FAS/ PPS /SS,全分析集（Full Analysis Set，FAS）：指尽可能接近符合意向性治疗原则的受试者集 符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：充分依从于试验方案的受试者集，全分析集的子集 安全性数据集（Safety Set，SS）：包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者集,2021/1/28,10,所有疗效指标分别用FAS和PPS分析 -一般以FAS的结论为主 安全性分析采用SS,2021/1/28,11,各中心入组及完成试验的病例数 各数据集（FAS、PPS、S
4、S）的构成描述 脱落、剔除病例清单 观测指标缺失清单,四、病例入组与试验完成情况,2021/1/28,12,例 入组病例及安全性、有效性分析集,2021/1/28,13,试验期间脱落病例清单,2021/1/28,14,未进入FAS、PPS人群者清单,2021/1/28,15,基线定义为随机入组时间 病例特征一般包括：人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等 分中心 /处理组别进行描述 基线描述分析采用FAS数据集,五、基线特征描述,2021/1/28,16,基线描述的统计指标,定量资料： 正态-均数、标准差、最小、最大值 非正态-中位数、四分位数间距、最小、最大值 定性资料： 各分类频数(阴性数、
5、阳性数)、构成比 等级资料： 各等级频数、构成比,2021/1/28,17,入组病例人口学特征,肿瘤分化程度,中分化n(%),高分化n(%),合计,2021/1/28,18,6.1 概述 6.2 有效性分析内容 6.3 中心效应 6.4 亚组分析,六、有效性分析,2021/1/28,19,6.1 概述,分别分析主要、次要疗效指标 分别对FAS数据集和PPS数据集作分析 包括统计描述和统计推断,2021/1/28,20,6.2 有效性分析内容,统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值等描述 统计推断：按组别、中心、时间点等比较 结果报告： 假设检验类型（等效/优效/非劣效，单侧/双侧） 统计分析
6、方法 参数估计、置信区间、P值,2021/1/28,21,假设检验类型,优效(Superiority): “试验组(E)优于对照组(C )” 等效(Equivalence): “试验组(E)与对照组(C )相当” 非劣效(Non-inferiority ): “试验组(E) 比对照组(C ) 差但不多”,2021/1/28,22,不同假设检验类型的结论,非劣效性检验： 97.5%CI（试验药-阳性对照药） - P 0.025， 无法判断试验药是否不差于阳性对照药 注： 代表有临床意义的差异,2021/1/28,23,等效性检验： - P1 0.025或 P1 0.025 无法判断A药是否等效于
7、B药,2021/1/28,24,优效性检验： 97.5%CI（试验药-阳性对照药） P 0.025， 无法判断试验药是否优于阳性对照药,2021/1/28,25,注意,疗效的判断标准必须与试验方案一致 疗效的比较应该考虑协变量影响 (年龄,性别,病情,病程,中心效应),2021/1/28,26,常用统计分析方法,2021/1/28,27,1）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较 定量资料用 t 检验 定性资料用 2 检验, 或确切概率 等级资料用Wilcoxon检验,平行对照资料分析思路,2021/1/28,28,2）各指标疗前与疗后的比较,定量资料用配对 t 检验 定性资料用2 检验或确切概
8、率 等级资料用符号秩和检验,2021/1/28,29,3）各组各指标疗前与疗后差值的比较,定量资料用t检验 等级资料用Wilcoxon检验,2021/1/28,30,有效性评价举例(定量指标),基线和不同访视点及其变化进行统计描述，计算例数、均数 、 标准差、中位数、最小值、最大值 协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑基线、 分组、中心的作用,计算各组均数 、95% CI 各中心结果的一致性检验：模型中增加分组与中心交互项 对每组各指标治疗前后变化采用配对t检验比较,2021/1/28,31,评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、非劣效、多中心临床研究 整个试验过程历时
9、18周，其中药物治疗16周 以16周测定的HbA1c 相对基线(0周)变化值作为主要疗效指标。 根据临床经验规定，如果试验组HbA1c不比阳性对照药差0.3，即可判定试验药有效,例,2021/1/28,32,1）主要疗效指标治疗前后变化,2021/1/28,33,2）各中心主要疗效指标治疗前后变化,2021/1/28,34,3）主要疗效指标中心效应分析,2021/1/28,35,4）主要疗效指标有效性分析,2021/1/28,36,有效性判定: 试验组 对照组差值的 95% CI,不支持非劣,支持非劣,支持优效,注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好,2021/1/28,37,
10、6.3 中心效应,定义：试验效应在不同中心存在差异 检验是否存在中心效应 校正中心效应： 定量-协方差分析 定性-CMH检验 生存分析资料-Cox比例风险模型,2021/1/28,38,例,2021/1/28,39,有效率的评价,中心间有效率一致性- Breslow-Day检验 DF=4, P=0.7037，各中心有效率差异无统计学意义。 校正中心效应-CMH检验 DF=1,P0.001，扣除中心效应后，试验组和对照组的有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂对照组。,2021/1/28,40,6.4 亚组分析,探索性：事先无计划 验证性：方案中预先计划 方可做为申报注册依据 常见亚组
11、：病情轻重、疾病亚型等 注意事项：事先明确计划 保证检验功效 检验水准适当调整（多次比较),2021/1/28,41,不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归等 比较不良事件发生率 包含因不良事件而退出的病例,七、安全性分析,2021/1/28,42,不良反应清单,编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周 49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开始 3周 112 43 女 2 试验药 呕吐 中 极可能 1周 停药后 139 68 男 3 试验药 疼痛 中 可能 开始 4周
12、. .,2021/1/28,43,不良事件发生率比较,时间 组别 病例数 发生数 发生率% 确切概率 2周 安慰剂 112 12 10.71 0.029 试验药 110 3 2.73 4周 安慰剂 110 8 7.27 0.376 试验药 104 4 3.85 8周 安慰剂 105 7 6.25 0.338 试验药 102 3 2.94 包括因不良事件而退出试验的病例数.,2021/1/28,44,研究病例概述：对试验完成情况、依从性、人口学特征和病例基本特征做概述 疗效评价：对处理方法在不同处理组是否有差异给出结论。,八、研究结论,2021/1/28,45,总结,核查数据确保3个一致 严格遵循试验方案的规定 结果完整真实准确,2021/1/28,46,