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1、“经皮疗法联合阿奇霉素中医辨证治疗小儿支原体肺炎的临床研究”可行性研究报告一、 立项的背景和意义肺炎支原体(MP)是呼吸道感染尤其是下呼吸道感染的常见病原之一，约1030的社区获得性肺炎是由MP所致，国外报道为966671。现代医学认为，小儿支原体肺炎(MPP)是由肺炎支原体感染引起的肺部急性炎症，可伴发多系统、多器官损害。随着对其发病机制尤其是免疫学方面发病机制的深入研究，发现肺炎支原体肺炎患儿不仅可出现严重的肺部病变尚可发生全身炎症反应综合征等重症表现。而且还发现肺炎支原体感染与儿童支气管哮喘也有密切的关系。对于小儿支原体肺炎的治疗，西医一般采用大环内酯类抗生素抗肺炎支原体感染为主，必要时
2、辅以激素、丙种球蛋白治疗，但都有不同程度的副作用，如胃肠道反应、肝功能异常、库氏综合征等，难以长期使用。 而中药经皮穴位敷贴疗法不经肠道即可起到治疗作用，二者互相配合有极好的疗效。敷贴疗法是将药物敷贴于特定穴位或病变相对应的体表部位来达到治疗目的的一种方法。将药物贴敷于固定穴位，通过皮肤渗透吸收，使药物有效成分直接进入血液循环，来改善肺部微循环，加速肺部啰音消除，促进肺部炎症吸收。小儿肌肤嫩薄，年龄愈小，细胞外液量相对愈多，局部贴药愈容易渗透，使药力直达病所，效果愈明显。既避免了一些中药本身的特殊不良气味对味蕾的刺激，也可以减少儿童患者对口服中药的抵触情绪。因此，中西医结合治疗儿童肺炎支原体肺
3、炎有优势，不仅使用方便，且毒副作用小，可起到很好的疗效。二、 国内外研究现状和发展趋势小儿支原体肺炎（简称MPP）是婴幼儿期较常见的一种疾病，且是小儿长期慢性咳嗽的原因之一，近年来发病率呈上升趋势，主要病原是肺炎支原体（MP），MP是介于病毒和细菌之间的一种“胸膜肺炎样的微生物”兼性厌氧，为已知独立生活的最小病原微生物，含DNA和RNA，没有细胞壁，因此阻碍细胞壁合成的抗生素对MP无作用，而细菌的蛋白合成抑制剂及MP免疫血清可抑制菌落生长。目前公认有效的抑制MP的抗生素药物主要有，大环内酯类，四环素类及喹诺酮类2。但对于幼儿患者来说，四环素类易引起牙釉质发育不全和影响婴幼儿骨骼生长，喹诺酮类药
4、物可引起软组织损害导致软骨病，氨基糖甙类药物可造成可逆或不可逆的耳毒性和肾毒性。所以目前对于儿童支原体肺炎的治疗主要以大环内酯类药物为主，此类药物可以不同程度地抑制蛋白质的合成，通过抑制支原体的生长代谢，起到抑菌作用，对于中度以上的MPP抗感染治疗需要四周及以上。应用大环内酯类是较难耐受的，很难完成所需疗程。现在临床上多用阿奇霉素静脉口服给药序贯疗法和红霉素阿奇霉素序贯疗法，它可改善患儿临床症状，减少肺部阴影，并可缩短病程。大环内酯类抗生素有不同程度的胃肠道反应，血管刺激、嗜睡、肝功能异常等不良反应。对改善症状及体征有效果，但对消除MP效果不理想。痊愈后痰或鼻咽部分泌物中仍可分离到MP达数月之
5、久，成为本病复发的原因之一，目前除应用大环内酯类抗生素外，还没有疗效好副作用少的药物。敷贴疗法又称经皮疗法，是药物外治法之一3。在中医多种疗法中独树一帜，可发挥药物和经络腧穴的双重作用4。清代医家吴师机在理瀹骈文中指出：“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳，医理药性无二，而法者神奇变幻。”内病外治法与内病内治法有异曲同工之妙，有时更有中药内治所不及的优点。现代研究已经证实药物贴敷于皮肤，可通过动脉通道、角质层转运和表皮深层转运等多种途径进入局部组织。药物刺激可加速局部血液循环，改善周围组织的营养代谢。此外药物外敷还可通过对穴位经络的刺激使局部皮肤的各种神经末梢进入活动状态，以促
6、进人体的神经、体液调节作用和提高免疫机能，改善组织器官的功能活动5，同时避免药物在肝脏的首过效应，而达到药物经皮渗透吸收的目的，儿童皮肤娇嫩，皮肤组织的透过性较成年人好，药物便能更好的透过皮肤直达病所6。敷贴疗法既有穴位刺激作用，又通过皮肤组织直接对药物有效成分的吸收，因而具有双重治疗作用。药物直接进入血络经脉输布全身，从而使药物通经贯络而作用于全身，调节脏腑气机，以发挥药物作用，纠正脏腑阴阳气血，扶正祛邪，提高机体免疫机能，达到标本兼治之功效。支原体研究历史尚短，故中医典籍无“支原体”之说。多数医家认为小儿MPP属中医学“肺炎喘嗽”，根据其发病的特殊临床症状体征，发热持续时间较长，且体温常高
7、达39，咳嗽较剧烈有一定流行趋势等特点，多属温病学“风温”范畴7。风温以冬春季节多发与现代医学认为本病全年均可发病，但秋末冬初的发病率最高相符合，目前中医药内外治疗MPP取得一定进展，具有疗效肯定，且无毒副反应等特点。中医治法总的概括起来有以下几方面：1）内治法：辨证治疗分别以祛邪，清热化痰、宣肺定喘，清热解毒，活血化瘀和扶正祛邪。2）外治法：敷贴疗法，电超导经皮给药，拔罐疗法，穴位注射疗法及TDP-J照射疗法(穴位红外线疗法)。我们通过临床治疗发现，单方敷贴疗法很难完全符合小儿MPP各个分型的治疗。有些方剂虽对常见证型（如痰热闭肺型）可加减使用，收到较好的效果，但对部分不常见的证型因治法差异
8、较大，则很难达效，甚者因药不投证则怠误病情。我们通过临床治疗观察，对小儿MPP中医治疗，辨病辨证分型论治明显优于单方治疗。目前用敷贴疗法对小儿MPP进行中医辨证分型治疗的研究少有报道。通过对小儿MPP中医证型演变的临床观察，提示在治疗小儿MPP初期、中期、恢复期过程中，不能拘泥于一病一法一方。本课题根据中医证型的演变特点，充分发挥中医“辨证施治”的特色与优势，提出了一种新的有效的佐治小儿MPP的外治方法，在临床上有广泛的应用前景。主要参考文献1Nagalingam NA,Adesiyon AA，Swanaton WH,et a1Prevalenee of myeoplasma pneumoni
9、ae and chlamydia pneumoniae in pneumonia patients in four major hospital in TrinidadNew Microbiol，2004，27(4)：3453512吕蓉蓉.儿童肺炎支原体感染的研究进展J.中医儿科杂志,2011,7（5）:57-60.3沈亚娟.不同部位中医敷贴佐治小儿肺炎的效果观察J.上海护理,2007,7(5):53.4 刑建伟.中药的穴位敷贴疗法临床研究进展J.江西中医药,2006,3（37）：20-21.5张纲纲,赵东升,梁小夏等.实用外治临床大全M.北京：中国医药科技出版社 1994：25-26.6吕玉
10、霞,黄阳,陈雁雁等.内外合治法治疗小儿肺炎的疗效观察J.中国中西医结合儿科学,2010,2(3)：204-207.7张葆青,张翠玲,刁娟娟.150例小儿支原体肺炎临床特点与中医辨证分型相关性研究J.中国中西医结合儿科学,2010,2（5）：395-395.三、 研究开发内容和技术关键1、研究内容：（1）临床选取符合中、西医肺炎支原体肺炎诊断标准的对照组和治疗组研究病例各75例，分别实施不同的治疗方案，并进行观察、随访。疗程结束后，将两组疗效进行比较统计，并得出相关结论。（2）结合疗效研究结果，以期制定出符合本地小儿肺炎支原体感染特征的中医辨证论治穴位敷贴膏方药，并在临床进行广泛推广。2、技术关
11、键：（1）目前中医学对支原体肺炎缺乏统一的辨证分型标准，其辨证论治具有很强的经验性和主观性，所以要进行专门的量表培训，使量表达到一致性。（2）加强随访，保证病人遵守治疗方案，尽量减少病员流失，保证基础资料的相对稳定性（包括药物及生活饮食）。（3）外敷药的制作和具体治疗操作由专人负责，减少人为误差。四、 预期目标（主要技术经济指标、知识产权申请情况、应用前景）1、 主要经济指标从经济角度讲，本研究从中西医结合角度入手，缩短病程（抗生素、激素的使用时间），降低西药的不良反应，尽早恢复免疫平衡，防止复发及并发症。并且价格适中，中药本身无不良反应，安全性好，无需特殊治疗仪器，便于携带，易于被患儿家属接
12、受，不受季节影响，临床值得推广应用。2、 知识产权申请情况本中药外敷制剂是在名老中医经验方的基础上加减而成，使用方便，临床疗效佳，副作用极少，成果将以医院专利的形式申报产权，并向社会推广，创造社会效益。同时临床疗效以论文的形式发表，向同行及社会汇报，拟发表12篇省级以上期刊收录的文章。2、 应用前景通过对小儿MPP中医证型演变的临床观察，提示在治疗小儿MPP初期、中期、恢复期过程中不能拘泥于一病一法一方，充分发挥中医“辨证施治”的特色与优势，宜与西医治疗方法结合以提高疗效,减少激素依赖性。提出一种简便有效的佐治小儿MPP外治方法，为以后小儿MPP患者提供中医外治疗法的科学依据。外敷疗法操作简单
13、，易于患儿接受，且外敷药物取材简单，价格低廉，可以成为小儿MP治疗的理想药物。随着科技的进一步发展，结合现代高科技技术，对敷贴材料、剂型、手段加以改进，研制出高效、方便的剂型，减少不良反应，增加患儿的依从性,以利推广使用，应用前景广泛。五、 研究方案、技术路线、组织方式与课题分解1、 研究方案（1）病例选择：在我院住院及门诊选择病例150例。（2）诊断标准：参照现代儿科疾病诊断与治疗支原体肺炎诊断标准及国家中医药管理局1994年发布的中医病症诊断疗效标准拟定。西医诊断标准：阵发性干咳或痰咳反复不愈或见发热；胸部检查：少数闻及干湿性罗音多数无明显阳性体征；外周血白细胞计数大多正常，肺炎支原体抗体
14、阳性；胸部X片检查：间质性或支气管肺炎的浸润改变。（3）纳入标准：符合中西医诊断标准；年龄10m12y；病程221d；监护人知情同意并能够配合治疗者。（4）排除标准：有哮喘病史或过敏性疾病者；合并有严重的心血管、肝、肾、内分泌、血液系统、神经系统疾病者；非支原体感染的其它肺炎者；对治疗药物过敏者；不能坚持体外敷药治疗者。（5）实验设计：采用随机、单盲、平行、对照的实验方法。（6）分组方法：采用随机数字表进行随机分组。将符合纳入标准经排除标准筛选后的150例入选病例作为受试对象，随机分为2组，分别为对照组75例，治疗组75例。（7）治疗方法：对照组用阿奇霉素序贯疗法，阿奇霉素注射液（海南斯达制药
15、有限公司）10mg/（kg.d）静脉滴注，滴注浓度为1g/L，滴注时间不小于60min，连用57d，第2周起给予阿奇霉素颗粒口服（辉瑞制药有限公司）10mg/（kg.d），用3天停4天，连用23周。治疗组在阿奇霉素序贯治疗的基础上加用中药敷贴治疗，敷贴方法：将治疗组按中医证型分为型：风热闭肺型用MP外敷I号膏，痰热闭肺型用MP外敷号膏，气阴两虚用MP外敷号膏（均由我院药制室提供，具体方药及制作见附件1）。具体操作：选两侧肺俞穴及听诊罗音最明显处（由医生定位），每个穴位用碘伏消毒，然后根据敷药面积（一般为8cmX8cm10cmX10cm）取大小合适的敷料，将调好的膏药均匀地平摊在敷料上，厚薄适中
16、（0.3cm0.5cm），将摊好的膏药敷在两侧肺俞穴及听诊罗音最明显处，用纸胶固定，一天一次，保留612小时，以局部有灼热感、充血潮红为宜，5d为一个疗程。观察指标：治疗后5、10、15d观察两组主要症状如咳嗽、发热、喘憋、肺部体征及X线胸片（X胸片治疗前及症状和体征消失后各查一次）。具体观察指标：咳嗽好转时间：计算患儿由频繁咳嗽至无咳或偶咳（每天不超过3次,每次12声）的时间；退热时间：计算患儿体温由持续37.5C以上降至体温37.4C以下并保持24小时的时间；呼吸音好转时间：计算患儿听诊由罗音变为清音的时间；X线吸收时间：计算患儿胸片由肺部片影至完全吸收的时间。疗效判断标准：参照中医病症诊
17、断疗效标准，治愈：症状消失，体温正常，肺部体征消失，X线复查肺部病灶吸收；好转：症状缓解，体温正常，肺部体征改善，X线复查，肺部病灶未完全吸收；无效：仍咳嗽或恶化症状未消失，X线检查肺部病灶未吸收。随访复查：所有病例尽可能做到跟踪随访，以每3个月一次，观察复发情况。统计学处理方法：所有结果均以S表示，各项指标：首先做描述统计分析；治疗前后的自身比较及最后两组差值比较，采用t检验或秩和检验，以p0.05为差异具有统计学意义。 附件1：中药穴位敷贴膏的方药组成及制作治疗组按中医辨证分为三型。I型，风热闭肺证：早期发热、鼻塞流涕、咳嗽、舌红苔薄黄、脉浮数，治以辛凉宣肺，清热化痰，方用自拟MP I号方
18、，药用：麻黄、杏仁、生石膏、金银花、薄荷、桔梗、前胡、天竺黄、蝉衣。以上各药经本院药制室制成外敷MP I号膏备用；型，痰热闭肺证：鼻塞流涕等表证消失，咳嗽咳痰加重，甚至气急鼻煽，舌红苔黄腻，脉滑数，治以清热涤痰，开肺定喘，方用MP 号方，药用：麻黄、杏仁、前胡、黄芩、鱼腥草、葶苈子、白芥子、苏子、桑白皮。以上各药经药制室制成外敷MP 号膏备用；型，气阴两虚证：疾病到后期出现咳嗽咳痰明显减少，发热气喘消失，神疲易汗出，纳呆，舌质淡或少苔，脉细无力，治以益气养阴，方用自拟MP 号方，药用党参、茯苓、白术、北沙参、麦门冬、天花粉、冬花、百部、知母。以上各药经药制室制成外敷MP 号膏备用。敷药的制作（
19、由本院药制室专人负责制作）（1）外敷MP I号膏：取麻黄：杏仁：生石膏：金银花：薄荷：桔梗：前胡：天竺黄：蝉衣，按3：10：15：10：3：3：5：5：3的比例配好原料，然后用打粉机打成100目以下的细粉装在罐中备用。（2）外敷MP 号膏：取麻黄：杏仁：前胡：黄芩：鱼腥草：葶苈子：白芥子：苏子：桑白皮，按3：10：5：6：10：6：3：5：10的比例配好原料，然后用打粉机打成100目以下的细粉装在罐中备用。（3）外敷MP 号膏：取党参：茯苓：白术：北沙参：麦门冬：天花粉：冬花：百部：知母，按10：10：5：10：6：10：6：5：5的比例配好原料，然后用打粉机打成100目以下的细粉装在罐中备用
20、。使用前将蜂蜜和大蒜汁按1：1的量把细粉调成膏状使用。 2、 技术路线（见下图）符合纳入标准的小儿MP病例（n=150）对照组（n=75）阿奇霉素序贯疗法治疗组（n=75）阿奇霉素序贯疗法+经皮疗法咳嗽退热肺部体征X线胸片x治疗5、10、15d后观察咳嗽退热肺部体征X线胸片x两组间统计学数据用SPSS13.0 统计学软件进行统计学处理，比较组间的差异组内前后比较组内前后比较治疗5、10、15d后观察治疗前观察治疗前观察3、 组织方式与课题分解课题负责人全面负责本项目的实施，课题组成员分工协作，共同完成本项目。具体安排如下：1）课题负责人负责课题的总体设计、分工落实、经费安排及协调等；2）成员1
21、、2负责对课题实施过程的总体指导，帮助组织实施； 3）成员3、4、5、6负责临床病例收集、整理及记录；4）成员5、7负责临床资料数据的统计、整理；5）成员8负责中药敷贴膏的制作与管理。最后资料整理、课题总结和论文等由课题负责人撰写。按照课题分解要求，互相配合协调。六、 计划进度安排时 间研 究 计 划2012.6.12012.7.312012.8.12013.8.312013.9.12014.2.282013.3.12014.5.31完成文献检索和资料的查新，掌握近10年来最新的动态，完成有关综述，落实研究方案。完成高质量的综述，落实具体研究方案。临床病例观察、记录、跟踪随访，相关指标检验，研
22、究过程顺利，研究记录完整，数据真实可靠。所有参与研究的病例均做好详细记录，记录数据妥善保存备查，并为后期的统计提供原始数据。资料分析，进行统计学处理，撰写论文并发表相关论文2篇。论文投省级及省级以上刊物并发表。申请鉴定，课题总结，申报成果，顺利完成结题。课题通过评审。七、 现有工作基础和条件1、已开展的与本课题相关的研究工作。（1）本研究组属市级重点学科，本院中西医结合儿科具有很强的专业技术力量，为本市中西医结合重点科室、临床基地，病房有200多张床位，病源充足，有专门药制室及外敷药物治疗室，并配备专人负责。（2）科室开展经皮治疗小儿常见病已有8年历史，在小儿肺炎、支气管炎、哮喘、腹泻、消化不
23、良、厌食、遗尿等积累了丰富的外治经验，并取得了卓有成效的成绩。（3）本课题参加人员有高级职称5人，中级职称1人，初级职称3人，课题组人员长期从事中西医结合临床工作，通过不断的总结与探索对小儿MP进行中医内外治疗、中西医结合治疗有较深刻的认识，并有一定的研究工作积累。（4）已查阅本课题相关文献进行了初步的文献学研究。2、 已取得的相关科研业绩。（1）参加2010年主持立项的市卫生局课题“中西医结合治疗小儿支原体肺炎”的研究。（2）不同部位中药敷贴佐治小儿肺炎的效果观察。上海护理 2007年9月第7卷第5期。（3）儿童肺炎支原体感染的研究进展。中医儿科杂志 2011年9月第7卷第5期。（4）中外合治法治疗小儿肺炎的疗效评价。中医药信息 2008年第25卷第6期。八、 经费预算经费开支预 算（万元）设备费能源材料费设计实验费信息费会议调研费0.02.00.00.10.2租赁费验收费人员费其他费用合计0.00.150.30.253.0