科素亚肾脏保护中的优势.ppt

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1、科素亚肾脏保护中的优势,概 要,ARB肾脏保护的作用机制 ARB在肾病不同的发展阶段均可进行有效保护 ARB降低新发糖尿病的发病率 科素亚是临床证据最强的ARB,阻断RAS对肾脏病进展的影响,血管紧张素诱导的肾损伤的机制,AII,压力依赖机制,非压力依赖机制,肾小球内高血压,肾小球毛细血管通透性,TGF1,PAI-1,醛固酮,ECM 合成,ECM 降解,ECM积聚,巨噬细胞浸润活化,蛋白尿,内皮、系膜细胞剪切力,细胞因子,肾小球直接损伤,炎症,肾小球和小管、间质纤维化,循环RAS,局部RAS,肾小球毛细血管高压,肾小球对大分子物质通透性,大量蛋白质被肾小管重吸收,刺激炎症和血管活性基因(RAS

2、),成纤维细胞增殖,间质炎症反应,合成细胞外基质(ECM),肾疤痕化(硬化),蛋白尿促进肾损害的机理,ARB的肾脏保护作用,血流动力学作用 - 降低系统性血压 - 降低肾小球内压,控制高血压 减少蛋白尿,延缓肾脏病进展,非血流 动力学作用,危险因素 糖尿病 高血压,内皮细胞功能不良,微量蛋白尿,肾病性蛋白尿,显著蛋白尿,ESRD,死亡,MARVAL,血管紧张素II在肾脏疾病事件链中的作用及相关的临床研究,RENAAL,PRIME-IDNT,PRIME-IRMA2,HOPE,DETAIL,CALM,微量白蛋白尿是唯一的病变逆转窗口,微量白蛋白尿(MAU) 是反应心脏和肾脏小血管病变的标志 MAU

3、是糖尿病CVD事件(死亡率)增加的标志 40% 2型糖尿病MAU患者5-10年内发展到临床蛋白尿 MAU是预测糖尿病、高血压、心血管疾病血管损伤敏感指标，是唯一的病变逆转窗口（标志）,Weir MR. Am J Hypertens 2001, 14(5):17S-26S American Diabetes Association. Diabetes Care 2002;25:S85-S89,Schiller et al, 1999 dePablos Velasco et al, 1998 Buter et al, 2000 Esmatjes et al, 2001 Lozano et al,

4、2001 Ersoy et al, 1999 Kosicka et al,1999 LaCouciere et al, 2000 Grinstein et al, 1999 Hortal et al, 1998 Fauvel et al, 1996 Erley et al, 1995 Bauer et al, 1995 Chan et al, 1995,尿白蛋白 (mg/天）,N=29,N=12,N=9,N=10,N=40,N=194,N=103,N=15,N=18,N=422,N=14,N=8,N=40,N=14,21,30,37,57,83,89,92,100,101,115,153,18

5、8,212,15,40,39,45,60,50,69,66,55,94,174,101,348,22,15,0,50,100,150,200,250,300,科素亚有效降低微量白蛋白尿在各种肾脏疾病中得到验证,Chan JC et al Am J Nephrol 1997;17(1):72-80. Bauer JH et al J Hum Hypertens 1995;9:237-243. Erley CM et al Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8-S11. Schiller A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9

6、):A63.,Grinstein et al Am J Kidney Dis 1999;33(4):A28. Lacourcire Y et al Kidney Int 2000;58(2):762-769. Kosicka T et al J Hum Hypertens 1999;13(Suppl 3):S24.,Esmatjes E et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-4. Buter H et al Diabetic Med 2000; 17:550-552. (Letters). de Pablos Velasco PL e

7、t al Clin Drug Investi 1998;16(5): 361-370.,Fauvel JP et al J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259-263. Hortal L et al Transplant Proc 1998;30(5):2127-2128 Ersoy A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A283. Lozano et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-5.,在糖尿病肾病患者中科素亚显著降低微量蛋白尿,-32,-49,-98,

8、-104,-38,-120,-100,-80,-60,-40,-20,0,UAE(mg/24h),Lacourciere et al,Lozano et al,Esmatjes et al,Buter et al,de Pablos-Velasco et al,-38,Zandbergen et al,Ruilope LM et al. Clin Ther. 2003;25:30443064 Zandbergen AAM et al. Ann Intern Med. 2003;139:90-96. Agha A et al. Nepal Med Coll J. 2007 Jun;9(2):79

9、-83.,-54,Agha A et al,在正常血压的2型糖尿病伴微量蛋白尿的患者中科素亚显著持续降低微量蛋白尿,-24.6%,-34.0%,-6.8%,10.3%,-40.0%,-30.0%,-20.0%,-10.0%,0.0%,10.0%,20.0%,5周*,10周*,自基线的改变 (g/min),科素亚,安慰剂,P0.001,P0.001,n=74,n=73,*科素亚50mg/天共5周，之后增加至100mg/天，至第10周,Zandbergen A, Baggen M, Lamberts S et al. Ann Intern Med. 2003;139:90-96.,LIFE研究亚组

10、分析 蛋白尿与心血管事件的关系 氯沙坦 1063 100% 50-100mg/天 4.7年 阿替洛尔,ARB针对伴有大量蛋白尿的糖尿病患者的研究,研究终点(目的) 研究药物 人数(n) 基线高血压(%) 剂量 随访时间(年) 对照药物,RENAAL研究 DSCr、ESRD、所有原因死亡的复合终点 氯沙坦 1513 100 50-100mg/天 3.4 安慰剂,IDNT研究 DSCr、ESRD、所有原因死亡的复合终点 厄贝沙坦 1715 100 300 mg/天 2.6 安慰剂或氨氯地平,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001;345:861869. IBSEN

11、 H et al. Diabetes Care 29:595600, 2006 Lewis EJ, et al.N Engl J Med 2001;345:851860.,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,在2型糖尿病伴高血压患者中RENAAL研究证实科素亚显著降低蛋白尿,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001;345(12):861869. Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630,月,蛋白尿与基线的变化%,0,12,24,36,48,60,40,20,0,20,

12、40,35% P0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,在伴LVH的高血压患者中，科素亚显著持续降低白蛋白尿,LIFE研究显示，在同等降压条件下，与阿替洛尔相比,蛋白尿（UACR）的中位改变,UACR：白蛋白肌酐比 LIFE：氯沙坦干预高血压患者生存研究 LVH：左心室肥厚,Ibsen H,Wachtell K,Olsen MH et .J Hypertens 2004;22:1805-1811.,自基线的时间,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0,1年,2年,3年,4年,5年,自基线的改变(中位数,mg/mmol),科素亚,阿替洛尔,*,*,*,*,*,*p=0.00

13、1 *p0.0001,n=8206,在糖尿病、伴LVH的高血压患者中，科素亚显著持续降低白蛋白尿,自基线的时间（年）,蛋白尿（UACR）的中位改变,Ibsen H,Olsen MH,Wachtell K et . Diabetes Care 2006;29:595600.,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0,1,2,3,4,5,自基线的改变,（,中位数,mg/mmol),科素亚,阿替洛尔,*,*,*,*,NS,*p0.05,*p=0.001,n=1,063,在各种肾脏疾病中科素亚均能显著持续降低蛋白尿,氯沙坦 降低蛋白尿 与氨氯地平 的比较,-55% -29% -47% -63% -5

14、0%,科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性肾病20周 两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著,Praga M, et al. Kidney Int. 2002, suppl82:S42-26,月,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂+常规治疗,氯沙坦+常规治疗,P (+ CT),L (+ CT),751,714,625,375,69,762,715,610,347,42,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.,28% P=0.002,RENAAL研究,在伴2型糖尿病肾病高血压患者中 科素亚可更显著降低ESRD危

15、险,ESRD 发生率 %,RENAAL研究证实科素亚显著降低蛋白尿体现于肾功能各个阶段,血清肌酐 mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60,40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60,蛋白尿水平变化(%

16、),时间 (月),0,6,12,24,36,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,% 蛋白尿的下降,Chan JCN et al. Diabetes Care 2004; 27:874879.,科素亚显著持续降低蛋白尿亚洲人群获益更多,47% P=0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,0,6,12,18,24,30,36,42,48,月,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,ESRD或血清肌酐加倍%,安慰剂+常规治疗 (n=135),科素亚+常规治疗 (n=117),Chan JCN et al Diabetes Care 2004,科素亚显著降低

17、ESRD危险亚洲人群获益更多,36%,科素亚对肾脏的保护作用（与ACEI比较）,COOPERATE试验 236例非糖尿病肾病（日本） 随机分为3组 Losartan 100mg/日 Trandolapril 3mg/日 Losartan 100mg/日+ Trandolapril 3mg/日 主要终点：肌酐翻倍或出现ESRD,科素亚显著持续降低 非糖尿病性病患者的蛋白尿,0,1,2,3,0,5,10,15,20,25,30,35,40,基线值,随机分组后时间（月）,中位 尿蛋白 排泄量(g/d),Nakao N，Lancet 2003; 361：117-124,氯沙坦100mg,Nakao N

18、 et al. Lancet 2003;361:117-124,0,6,12,18,24,30,36,30,25,20,15,10,5,0,达到肾脏终点患者 %,肾脏终点 ESRD 群多普利 23% 8% 科素亚 23% 3%,群多普利3mg,科素亚100mg,肾脏终点：ESRD或血清肌酐加倍,（月）,科素亚有效降低 非糖尿病性病患者的ESRD,RENAAL IDNT 主要终点事件 Scr加倍、ESRD或死亡 16%（P=0.02） 19%（P=0.03） Scr加倍 25%（P=0.006） 29%（P=0.009） ESRD 28%（P=0.002） 17%（ P=0.19 ） ESRD或

19、Scr加倍 20% （P=0.01） NA ESRD或死亡 21% （P=0.01） NA 次要终点事件 心血管病发病和死亡 10%（P=0.26） 9%（P=0.40）,RENAAL和IDNT研究结果的差异,Barry M, et al. Kidney Intern, 2003;(Suppl 83): s77-s85,NA：未提供相关数据,RENAAL IDNT 中间终点 尿蛋白与基线变化 35% vs 5% 33% vs 10% P0.01 （ NS） 肾功能减退速度 -Scr倒数 18%（P=0.01） -GFR衰退速度 15%（P=0.01） -Scr上升速度 24%（P=0.008）

20、,RENAAL和IDNT研究结果的差异,Alberto Zanchettia,et al. J Hypertens 2002，20: 20992110,科素亚 缬沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 糖尿病肾病 微量白蛋白尿 无 大量蛋白尿 无 ，无显著性差异* ESRD硬终点 无 ，无显著性差异* 无 非糖尿病肾病 微量白蛋白尿 无 无 无 蛋白尿 无 无 无 ESRD硬终点 无 无 无,科素亚唯一经大型临床试验证实 可显著降低ESRD危险的ARB,*厄贝沙坦与对照组比较降低蛋白尿和ESRD无显著性差异 / 无：有/ 无随机对照双盲研究证据,ARB独立于降压以外肾保护的循证医学依据,最新荟萃分析显示预防

21、高血压患者新发糖尿病ARB最有效,Elliott WJ, et al. Lancet 2007; 369: 201-7.,氯沙坦能改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性,H. Park et al. Clinica Chimica Acta 2006, 374: 129134,EC-SOD=细胞外过氧化物歧化酶,HOMA-R=胰岛素抵抗指数,*P0.01,科素亚减少新发糖尿病,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,危险性下降 25 %, p0.001,B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.,

22、到达终点比率,科素亚对肾脏疾病各发展阶段均有改善作用,ARB大样本临床研究中的证据强度评分,坎地沙坦 厄贝沙坦 氯沙坦 缬沙坦 研究 ES 研究 ES 研究 ES 研究 ES,每个临床研究中，ARB所获得的ES,SCOPE 0 IDNT 8 ELITELII 0 VALUE 0 CHARM-Alternative 7 OPTIMAAL 0 VALIANT 0 CHARM-Added 8 RENAAL 6 Val-HeFT 8 CHARM-Preserved 0 LIFE 14 合计 15 8 20 8,Yamazaki T et al.Cird J 2006;70:1155-8,在每种疾病中ARB所获得的ES,N:无试验或数据,Yamazaki T et al.Cird J 2006;70:1155-8,ARB在靶器官和多因素结果中所获得的ES,Yamazaki T et al.Cird J 2006;70:1155-8,复合终点包括多器官或所有原因死亡,