肾性贫血新机制及治疗探讨(2).pptx

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1、,肾性贫血的新机制及治疗探讨,长沙市第四医院 刘沧桑,主 要 内 容,肾性贫血的疾病现状,肾性贫血当前治疗的局限性,肾性贫血发病机制的新认识,新型治疗药物罗沙司他介绍,中国CKD贫血患病率的流行病学调研,P 0.001,不同分期的CKD患者（透析前）的贫血患病率1,1. Li Y, et al. Medicine (Baltimore) 2016.;95(24): e3872. 2. 林攀, 等. 复旦学报(医学版) 2009;36: 562-565,*根据K/DOQI贫血诊断标准,透析和透析前CKD患者的贫血患病率比较2,贫血患病率（%）,P0.001,CKD贫血流行病学,Meta分析显示：

2、CKD（透析前和透析）患者，Hb10 g/dL患者心脑血管事件和全因死亡风险显著上升,不同Hb水平组CKD患者的终点事件风险,Locatell F, et al. Nephron Clin Pract 2014;128(3-4):323-32.,复合终点,全因死亡,Hb g/dL 10 10 to 11 (参照组) 11 to 12 12,HR (95% CI) P值 1.84 (1.01, 3.38) 0.0476 1.00 n.a. 0.46 (0.35, 0.62) 0.0001 0.47 (0.35, 0.65) 0.0001,HR (95% CI) P值 2.55 (1.30, 5.

3、02) 0.0064 1.00 n.a. 0.39 (0.28, 0.56) 0.0001 0.39 (0.26, 0.57) 0.0001,HR,HR,CKD贫血流行病学,Hb10g/dL的CKD患者，心脑血管事件和全因死亡风险升高,中国维持性HD患者的Hb 水平构成比（%）,张冬. 全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析D. 中国人民解放军军医进修学院, 2012.,中国维持性HD患者贫血治疗达标率仅为21.3%,CKD贫血流行病学,中国维持性HD患者ESA使用率高达82.6%，但贫血治疗达标率低,主 要 内 容,肾性贫血的疾病现状,肾性贫血当前治疗的局限性,肾性

4、贫血发病机制的新认识,新型治疗药物罗沙司他介绍,CKD贫血流行病学,ESAs: 红细胞生成刺激剂 EPO: 促红细胞生成素 Macdougall IC, et al. Adv Chronic Kidney Dis 2009;16:117130.,2018年 爱瑞卓中国获批,除了药物剂型的改变，肾性贫血领域将近十年未有新作用机制的治疗药物上市,CKD贫血流行病学,CKD抗贫血药物发展史,贫血治疗面临挑战,目前CKD贫血现有治疗仍面临挑战,主 要 内 容,肾性贫血的疾病现状,肾性贫血当前治疗的局限性,肾性贫血发病机制的新认识,新型治疗药物罗沙司他介绍,正常肾脏 EPC由肾小管周围间质纤维母细胞和周

5、细胞募集而来，生成EPO,CKD发生时：EPCs或具有EPC潜力的间质细胞转分化为肌成纤维细胞，其合成胶原并丧失生成EPO的能力 CKD患者EPC募集受损，导致肾脏EPO生成减少，进而发生贫血,CKD贫血发病机制,CKD患者EPO生成细胞受损导致EPO缺乏,EPCs: EPO生成细胞 Koury MJ, et al. Nat Rev Nephrol. 2015 Jul;11(7):394-410,正常EPC细胞转变为肌成纤维细胞，无法产生EPO,胃肠道丢失过多 血液透析过程中失血 肠道铁吸收减少 均会导致CKD患者发生绝对性铁缺乏,绝对铁缺乏诊断标准： SF 30 g/L TSAT 20%,伴

6、随CKD进展，炎症水平加重，铁调素水平升高，导致： 铁在十二指肠的吸收被抑制 铁在巨噬细胞和肝细胞的释放被抑制,功能性铁缺乏诊断标准： SF = 30-100 g/L （正常范围） TSAT 20%,铁缺乏症和缺铁性贫血诊治和预防多学科专家共识. 中华医学杂志. 2018;98(28):2233-2237.,SF：血清铁蛋白 TSAT：转铁蛋白饱和度,CKD贫血发病机制,CKD患者普遍存在绝对和/或功能性铁缺乏,促红细胞 生成素 EPO,多能干细胞,红系瀑式 集落形成单位 (BFU-E),红系集落形成单位(CFU-E),网织红细胞,红细胞,幼红细胞,原红细胞,大约2周,铁,大约21天,EPO

7、依赖,铁依赖,大约3-4天,增生,成熟和存活 (凋亡),Kamyar KZ, et al. Advances in Chronic Kidney Disease, 2009; 16(2):143-151,HIF在EPO和铁依赖阶段起到关键作用,什么是HIF?,CKD贫血发病机制,红细胞生成过程中HIF、EPO和铁均是主导因素,上世纪90年代，科学家发现低氧诱导因子，揭开决定人类和大多数哺乳动物生存不可或缺的一环,人体和大多数动物是如何适应和感知氧气变化机制，达到机体氧供平衡的？,1992 年 科学家在人Hep3B 细胞中首次发现一种在低氧条件下可结合到EPO基因增强子序列、进而显著增加EPO

8、转录的蛋白低氧诱导因子（HIF）,1995 年 在Hep3B 细胞对HIF进行纯化鉴定 1996-2001年 * 发现pVHL作为泛素连接酶直接靶向降解HIF- * HIF-需被脯氨酰羟化，才能被pVHL识别 * 脯氨酰羟化过程需要氧，铁和抗坏血酸 2001年 发现脯氨酰羟化酶PHD2调节了HIF的羟化作用,后续研究发现 HIF在人体和哺乳动物细胞内普遍表达，可促进细胞对氧气的运输和对低氧环境的适应。,1. JAMA. 2016 Sep 27;316(12):1252-3. 2. Cell. 2001 Oct 5;107(1):43-54. 3. Proc Natl Acad Sci U S

9、A. 1996;93(20):10595-10599. 4. 滕菲，李雪梅.中华肾脏病杂志.2017,33(1)：63-68,低氧诱导因子(HIF)是一种细胞转录因子 。HIF通过激活特定基因表达，是机体细胞对于缺氧进行的生理稳态反应。 HIF是一种异二聚体，包括一个氧易感亚单位和一个结构性表达亚单位。,CKD贫血发病机制,HIF = hypoxia inducible factor; PH = prolyl-hydroxylase; VHL = von Hippel-Lindau protein.Haase VH. Blood Rev. 2013;27:41-53.,肾脏中的氧传感机制由HI

10、F驱动。 HIF是一种转录因子，其调节参与红细胞生成基因的表达,有氧条件下, HIF- 迅速被PHD羟化,羟化后的HIF- 被VHL识别并标记为蛋白酶体降解,低氧条件下, PHD酶被抑制，HIF-水平升高,HIF-易位至细胞核，与HIF-结合成二聚化，发挥功能,HIF二聚体激活包括EPO基因在内的基因转录,CKD贫血发病机制,途径阐释：HIF通路可以调节EPO的生成,1. Dev S et al. Hemodial Int. 2017;21(Suppl 1):S6-S20; 2. Koury MJ et al. Nat Rev Nephrol. 2015;11:394-410; 3. Coyn

11、e DW et al. Kidney Int Suppl. 2017;7:157-163.,15,HIF通路激活，促进一系列基因表达上调，包括但不限于： 1）EPO基因 2）EPO受体基因 3）铁代谢相关基因：DMT1 (二价金属转运体)、DcytB (十二指肠细胞色素B)、转铁蛋白及转铁蛋白受体 4）铁调素下调,CKD贫血发病机制,HIF综合调控红细胞生成（内源性EPO生成与铁代谢）,主 要 内 容,肾性贫血的疾病现状,肾性贫血当前治疗的局限性,肾性贫血发病机制的新认识,新型治疗药物罗沙司他介绍,对低氧诱导因子脯氨酰羟化酶的抑制作用成为药物研发靶点,Proc Natl Acad Sci U

12、S A. 2006 Jan 3;103(1):105-10.,荧光表达小鼠 荧光表达区域为融合到HIF表达区域的荧光素酶,珐博进科学家对低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）的筛选,FG-4383,Mol Aspects Med. 2016 Feb-Mar;47-48:54-75.,Kaelin教授与珐博进公司合作研究 建立可以评估缺氧状态与评价HIF-PHI稳定HIF水平的小鼠模型,三维成像图：化合物FG-2216作用在PHD的活性位点,FG-2216,罗沙司他介绍,中国正式进行三期临床试验,罗沙司他于2018年12月17日获批，正式批准用于正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病引起的

13、贫血，成为首个获批的治疗肾性贫血的口服小分子HIF-PHI新药,2018年12月17日，罗沙司他作为重磅1类创新药物，被国家药品监督管理局通过优先审评程序正式批准用于治疗透析患者的慢性肾脏病贫血，成为首个获批治疗透析患者肾性贫血的口服小分子HIF-PHI新药。,罗沙司他介绍,国家药品监督管理局批准罗沙司他上市,罗沙司他介绍,CKD贫血全球首创新药罗沙司他基本信息1,1.罗沙司他药品说明书,罗沙司他介绍,罗沙司他用法用量1,1.罗沙司他药品说明书,代 谢,罗沙司他在体内主要通过UGT1A9和CYP2C8被广泛代谢，代谢产物主要有罗沙司他-O-葡糖苷酸和羟化-罗沙司他,分 布,与人血浆蛋白高度结合

14、（ 98%），主要与白蛋白结合。血液透析或腹膜透析对罗沙司他无明显消除作用,吸 收,口服给药后被快速吸收，空腹时中位血药浓度达峰时间为2h。非透析患者中半衰期约为12h。透析患者中半衰期约为10-12h。在推荐剂量每周3次给药情况下，未见明显药物蓄积,消 除,给健康受试者服用放射性标记的罗沙司他，平均放射性回收率约为96% （50% 来自粪便，46%来自尿液）,口 服,胶囊剂型，每周三次，口服给药 如漏服药物，勿需补服，继续按原计划服用下次药物。,罗沙司他介绍,罗沙司他药代动力学1,1.罗沙司他药品说明书,罗沙司他介绍,罗沙司他特殊人群使用推荐1,1.罗沙司他药品说明书,罗沙司他介绍,罗沙司他

15、与其他药物的相互作用1,1.罗沙司他药品说明书,罗沙司他介绍,罗沙司他与传统治疗方法的差异1,2,2 epoetin alfa injection Lable,1.罗沙司他药品说明书,*血压监测：在临床试验中观察到高血压不良事件，但这可能受到基础疾病、透析等因素的影响，药物相关性尚不明确。尚不能排除使用罗沙司他治疗贫血期间血压升高的可能。因此在使用罗沙司他治疗前、治疗开始和治疗期间应对 血压进行监测。临床试验中排除了高血压控制不佳的患者，故高血压控制不佳 的患者应慎用本品。,Cmax data for FG-4592 estimated for a subset of 243 patients

16、 who achieved Hb response and were dosed at expected therapeutic doses. Milledge 45(3):187-199.,罗沙司他介绍,罗沙司他综合调控内源性EPO生成，促进铁的吸收、转运和利用,罗沙司他临床研究概况,Vecchio L D, Locatelli F. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2017, 27(1). https:/clinicaltrials.gov/ 检索日期2020.02.12,I 期试验(8项已完成),不同人群的PK/PD 数据接近：白人、日本

17、、中国 无 QT 间期延长,II 期试验（7项已完成 ） 4项美国/全球，2项中国，1项日本,疗效：在透析CKD患者中有效 总体安全性和耐受性好 2期试验数据显示无高血压和肝功能损害风险 2期试验数据显示可降低铁调素水平,III 期试验（15项已完成） 美国（OLYMPUS, ANDES, ROCKIES, SIERRS, HIMALAYAS）；欧洲（3项）；中国（808, 806）, 日本（5项）,2018年12月中国获批，2019年9月日本获批 ASN 2019年公布三期汇总分析，证实疗效及心血管安全性,罗沙司他介绍,IV 期试验 中国进行中,罗沙司他中国及全球ALPINE系列等9项研究已

18、发布超过9000例多中心III期数据,罗沙司他介绍,中国3期临床806试验方案设计,罗沙司他介绍,Chen N, et al. N Engl J Med. 2019 Jul 24.,FGCL-4592-806是一项随机、开放标签、阳性对照的III期临床研究，旨在评估罗沙司他用于中国长期透析患者贫血的治疗的有效性及安全性。该研究共纳入了305例终末期肾病患者，所有患者在入组之前均已接受透析治疗至少16周，且既往接受ESA治疗至少6周。305例患者按照2:1的比例随机分配到罗沙司他组（n=204）和阿法依泊汀 组（n=101）。每周给药3次，治疗持续26周。停止使用静脉铁剂，除非用作补救治疗。主要

19、终点是第23周至第27周的血红蛋白水平相对于基线的平均变化。罗沙司他组与阿法依泊汀组相比，如果数值差异的双侧95%置信区间下限-1.0 g/dl，则可以证明罗沙司他具有非劣效性。两组患者的药物剂量在试验过程中均进行调整，以使血红蛋白水平达到10.012.0 g/dl。安全性通过不良事件和临床实验室数值来评估。,一项随机、开放标签、阳性对照的III期临床试验,罗沙司他介绍,中国临床3期806试验汇总,ITT人群（全分析集）：包括所有接受随机分组并在治疗期间评估基线和基线后血红蛋白值的患者。 PPS（符合方案分析集）：包括所有接受随机化分组、接受至少2周的治疗、且在前6周未使用抢救措施并评估基线和

20、基线后血红蛋白值，且无重大方案违反的患者。,主要终点：第23-27周平均Hb较基线变化水平（FAS-ITT人群） 非劣效性检验：若罗沙司他组与阿法依泊汀组差值的双侧95%可信区间的下限 -1.0 g /dl，则认为罗沙司他达到非劣效性标准。 安全性：通过不良事件分析和临床实验室价值评估安全性。,主要终点、非劣效性、安全性,次要终点 第23-27周Hb应答率（Hb应答率的定义为：第23-27周平均血红蛋白水平不低于基线1g/dl） 第23-27周Hb10g/dl患者比例 第25-27周总胆固醇（TC）水平较基线变化 第27周铁相关生物标志物较基线变化 血压变化 探索性终点：炎症状态下的Hb变化,

21、次要终点及探索性终点,Chen N, et al. N Engl J Med. 2019 Jul 24.,罗沙司他介绍,中国临床3期806试验汇总,研究目的：验证罗沙司他的有效性与安全性,Chen N, et al. N Engl J Med. 2019 Jul 24.,806试验中符合方案集（PPS）人群由所有接受至少2周研究治疗、有基线和基线后血红蛋白值、评估前6周未接受补救治疗，且无重要方案偏离的随机受试者组成,罗沙司他介绍,中国临床3期试验Hb变化水平,Chen N, et al. N Engl J Med. 2019 Jul 24.,第27周 罗沙司他组平均Hb变化水平为0.7g/d

22、L (1.1) vs Epoetin 平均变化水平为0.5 g/dL (1.0) ITT人群：罗沙司他组的平均血红蛋白水平数值上高于阿法依泊汀治疗组 在意向性治疗人群(ITT)和符合方案人群(PPS)中，罗沙司他均非劣效于阿法依泊汀,罗沙司他介绍,中国临床3期试验Hb反应患者比例,Chen N, et al. N Engl J Med. 2019 Jul 24.,第23-27周， 两组Hb较基线升高1.0 g/dL 患者比例,第23-27周， 平均Hb10g/dL的患者比例,罗沙司他介绍,中国临床3期试验52周扩展期及ESA低反应人群,罗沙司他胶囊说明书,52周扩展期治疗罗沙司他组纠正Hb总有

23、效率,ESA低反应人群中,罗沙司他组Hb达标情况,完成 52 周扩展期治疗的罗沙司他患者中，约 96%的患者在治疗结束时维持 Hb10g/dL； 在随机前接受稳定剂量 ESA 治疗但基线 Hb10g/dL 的 ESA 低反应患者中，在罗沙司他治疗 26 周后： 94.4%患者的 Hb10g/dL；83.3%患者的 Hb11g/dL,2018 ASN late breaking poster TH-PO1152 Clinical trial number：NCT02652819；NCT02652806,在中国DD人群试验结果提示：罗沙司他提高了患者转铁蛋白水平和总铁结合力。降低了血清铁蛋白水平和

24、转铁蛋白饱和度。但血清铁总体水平试验期间维持稳定。 治疗期间，32.8%罗沙司他组患者服用口服铁，43.0%阿法依泊汀组患者服用口服铁,罗沙司他介绍,中国临床3期试验铁参数变化,Chen N, et al. N Engl J Med. 2019 Jul 24.,铁蛋白 (g/L),TSAT (%),TIBC (mol/L),转铁蛋白 (g/L),27周时较基线LS平均变化值 （符合方案集),血清铁（mol/L),4.40.7,0.430.05,10.71.3,4.21.4,3524,治疗差异,中国临床3期试验铁调素变化,罗沙司他显著降低患者体内铁调素水平,Chen N, et al. N En

25、gl J Med. 2019 Jul 24.,罗沙司他治疗患者中， 非炎症组与炎症组的Hb水平相似,炎症组无需增加罗沙司他剂量， 即可以达到Hb维持,EPO治疗患者中，炎症组患者的Hb水平低于非炎症组患者,炎症组患者EPO使用剂量明显增加，但Hb水平仍低于非炎症组患者,罗沙司他介绍,中国临床3期试验罗沙司他提升Hb水平不受炎症状态影响,Chen N, et al. N Engl J Med. 2019 Jul 24.,2019年ASN发布罗沙司他全球III期心血管安全性汇总分析结果,2019 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadu

26、stat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis,非透析患者：罗沙司他组MACE、MACE+或全因死亡风险与安慰剂组相当,2019 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis,*“相当”：HR的95%CI上限

27、低于非劣效性界值1.3 *ITT分析，意向治疗分析，包括治疗期间和治疗结束后的长期随访，直至研究结束,NDD患者中，罗沙司他组的MACE、MACE+或全因死亡风险与安慰剂组相当*,MACE,全因死亡,HR (95% CI),1.08 (0.94, 1.24),1.04 (0.91, 1.18),1.06 (0.91, 1.23),1.3,2,0.5 罗沙司他更好,1 中立,安慰剂更好,Cox模型中发生终点事件的时间，ITT分析* NDD患者（OLYMPUS, ANDES, ALPS），N=4270,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,24,30,36,可能性,03691218 时间（月）,

28、无MACE*的患者比例 MACE HR (95% CI): 1.08 (0.94, 1.24),安慰剂,罗沙司他,MACE+,初始透析患者：罗沙司他组的主要不良心血管事件风险显著低于ESA组,*MACE & MACE+风险更低：HR的95%CI上限低于1.0 接受治疗分析,2019 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis,总体透析患者：罗沙司他

29、组的心血管安全性良好,*“风险未增加”： HR的95%CI上限低于非劣效性界值1.3 接受治疗分析,总体透析患者中，与EPO组治疗相比，罗沙司他组治疗的MACE、全因死亡风险未增加* 罗沙司他组治疗MACE+风险显著低于EPO组治疗,2019 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis,全球首创HIF机制 综合调控内源性EPO生成，改善铁代谢，颠覆

30、肾性贫血治疗1 强效纠正 罗沙司他纠正透析贫血患者Hb总有效率达96% 3 全面达标 在透析依赖的患者中，无论患者是否合并炎症状态或铁代谢障碍，罗沙司他全面提升Hb至目标水平3 即使在ESA低反应人群中, 仍能实现83.3%的患者Hb11g/dl2-3 便利安全性良好 口服方便，安全性和耐受性良好 2 在非透析患者中，罗沙司他对比安慰剂不增加心血管事件风险 在初始透析患者中，罗沙司他主要不良心血管事件风险显著低于ESA 4,1 Chen N, Qian J, Chen J, et al. Phase 2 studies of oral hypoxia-inducible factor prol

31、yl hydroxylase inhibitor FG-4592 for treatment of anemia in China. Nephrol Dial Transplant. 2017. 32(8): 1373-1386. 2 张冬. 全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析D. 中国人民解放军军医进修学院, 2012. 3 罗沙司他胶囊说明书 4 2019 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis,罗沙司他药物特点小结,