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1、新型抗凝药物的临床应用,抗凝药物发展历程,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素 (凝血酶间接抑制剂),1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,抗凝药物的发展历程,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别,NOAC2 起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作
2、用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。,抑制,口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班,口服直接IIa因子抑制剂 达比加群酯,1.中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362 2.周建光 等. 临床药物治疗杂志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.,a因子是凝血级联中的放大位点3， 在凝血级联反应中发挥重要作用，一个a因子分子可产生近1,000个凝血酶分子,维生素K拮抗剂 华法林,华法林1 通过干扰维生素K合成，从而非特异性抑制维
3、生素K依赖性凝血因子的合成，起效慢； 同时降低蛋白C活性，与某些副作用相关,5,华法林并非临床的最佳选择,新型抗凝药分类,阿加曲班 ( Argatroban ),世界首个 小分子直接凝血酶抑制剂,阿加曲班,凝血酶,SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL. 23, NO. 6, 1997,新型直接凝血酶抑制剂阿加曲班酶抑制剂的药理作用机制,直接凝血酶抑制剂： 阿加曲班、达比加群等,间接凝血酶抑制剂： 肝素/低分子肝素等,是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子，和
4、的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。,阿加曲班药代动力学特点,阿加曲班的监测方法,直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝作用不依赖于AT，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性； 间接凝血酶抑制剂，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其的结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。,阿加曲班药理作用特点,阿加曲班的药理作用特点,由于阿加曲班分子量小， 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用， 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。,阿加曲班的临床应用,急慢性动静脉血栓性疾病 -缺血
5、性脑梗死急性期（发病48小时内），改善患者的神经症状 （运动麻痹）、日常活动障碍。 -用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。 -用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危 人群的经皮冠脉介入术。 -DVT/PE抗凝治疗。 确诊或疑诊HIT的抗凝预防或治疗,直接a因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。HIT及存在HIT风险的患者更适合使用。,由于阿加曲班分子量小, 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用, 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用, 抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性, 因此阿加曲班
6、不但适用于急性血栓形成, 对于慢性病变仍然有相当的作用。,当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。,在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH 。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。,阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选,磺达肝癸钠-人工合成Xa因子抑制剂,单一化学实体成份 靶位高度选择性 半衰期17小时，一日给药一次，无需监测APTT 与AT结合后
7、，使之与a因子的亲和力明显增加 不结合蛋白（除凝血酶）,Xa,Xa,AT,AT,AT,内源性途径,外源性途径,IIa,纤维 蛋白原,纤维蛋白 凝块,循环利用,抗凝血酶 (AT),II,磺达肝癸钠药理作用机制,普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗a和a活性,低分子肝素 平均分子量4000-5000 抗a大于a活性,戊糖 平均分子量1728 只有抗a活性,肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较,肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）,非口服给药 依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗a）增强、半衰期延长 -普通肝素：抗a和抗a活性1：1 -低分子肝素：抗a活性抗
8、a活性 -磺达肝癸钠：只有抗a活性 大多有HIT风险：UFHLMWH磺达肝癸钠,磺达肝癸钠的药代动力学特征,用药后2小时达到峰浓度（Cmax） 半衰期长：17h 绝对生物利用度高：接近100% 线性药代动力学特征 个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测 几乎全部以原形从尿中排泄,磺达肝癸钠的临床应用,VTE的预防和治疗 -用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置 换术后静脉血栓形成。 -用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。 -与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。 -用于下肢急性浅表静脉血栓。 用于UA/NSTEMI患者紧急（120分钟）经皮冠状动脉介入（PCI
9、）。 用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。,阿加曲班和磺达肝癸钠与其他胃肠外 抗凝药物的比较,达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂,达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用 这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义,达比加群酯的药代特性：新型口服直接凝血酶抑制剂,起效和失效迅速 2小时达到Cmax 半衰期：12-17小时 药代/药效可预期， 抗凝效果可预测 无需常规抗凝监测 无具有临床意义的药物食物相互作用 与细胞色素P450相关的药物发生
10、相互作用的风险较低,达比加群酯的临床应用,达比加群酯适用于CHA2DS2-VASC评分1并合并右侧至少一项危险因素的非瓣膜病房颤患者。,心力衰竭，NYHA心功能级,高血压,年龄75岁,糖尿病,先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞,以下情况禁忌应用： 重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min) 临床活动性出血或合并大出血风险的疾病 合并禁忌药物者（具体见后） 人工瓣膜,达比加群酯剂量选择,*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等
11、。,CHA2DS2-VASC评分1分以上的非瓣膜病房颤患者,达比加群酯与CYP450酶代谢相关药物相互作用,26,达比加群不通过细胞色素P450代谢 联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用,禁忌合用,需要注意,无显著影响,地高辛 质子泵抑制剂 H2受体抑制剂,房颤射频消融围手术期的应用建议,达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物,老年和肾功能不全患者的用药建议,高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。,老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议,外科围手术期的用药建议,任何抗凝治疗均会增加手术操作的出
12、血风险。 应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。,达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换,达比加群,VKAs,停用华法林，待INR2.0，立即起始达比加群,达比加群,VKAs,CrCl50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林 30ml/minCrCl2时，停用达比加群 转换后的最初一个月，严密监测INR,达比加群,肠外抗凝,达比加群末次给药12小时后开始,肠外抗凝,达比加群,下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯 （持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯,达比加群酯遗漏服药的处理,患者不慎遗漏服药： 若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量 如果距下次用药不足6小时
13、，直接服用下一次剂量,消化道不良反应的处理,研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组 （包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良） 消化不良症状通常为暂时性，且程度较轻。 预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。 临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。,利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂,小分子抑制剂 无需辅助因子 特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心 同时抑制游离的、结合的Xa因子 抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段 对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能,利伐沙班,利伐沙班药代动力学特点： 吸收好，双通道消除
14、,吸收 20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% 当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度 分布 血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等 代谢 约2/3 需要代谢 无活性循环代谢物产生 消除 约1/3 以活性成分原型经尿液排泄 经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经胆道消除,快速吸收：口服2-4小时达Cmax,使用利伐沙班时大多无需监测,利伐沙班为什么一般无需监测?,药代动力学和药效学可预测 治疗窗宽 较少的药物、食物相互作用,使用利伐沙班时大多无需剂量调整,通常情况下，影响用药剂量的因素,年龄 性别 体重 脏器(尤其是肝肾)功能,使用
15、华法林需要调整剂量,不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大,使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药： 无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量,利伐沙班的循证依据,预防VTE：10mg qd 治疗VTE（DVT+PE）：初始期15mg bid； 21天后20mg qd,利伐沙班用于静脉疾病,利伐沙班用于动脉疾病,常用方案：阿司匹林100mg qd+拜瑞妥10mg qd 使用人群： （1）长人工血管桥、复合搭桥、桥血管口径较小（=6mm) （2）桥血管流出道欠佳 （3）膝下搭桥 （4）股腘TASC D级病变行腔内治疗 （5）“Trash foot” （6）合并易栓因素：如肿瘤、HC
16、Y升高、抗心磷脂抗体综合症、 免疫性血管炎、大动脉炎等 （7）合并静脉血栓,利伐沙班用于非瓣膜性房颤疾病,非瓣膜性房颤成年患者，利伐沙班可降低卒中和全身性栓塞风险。 推荐剂量为20mg qd，该剂量也是最大推荐剂量。 对于低体重和高龄（75岁）的患者，可根据情况酌情降低剂量为15mg qd,利伐沙班与非口服抗凝剂的转换,LMWH/磺达肝癸钠利伐沙班,下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班,静脉普通肝素利伐沙班,停普通肝素后即刻给予利伐沙班,利伐沙班 LMWH/UFH,于下次利伐沙班给药时开始,利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换,VKA转换为利伐沙班,利伐沙班说明书 利伐沙班临床应
17、用中国专家建议-非瓣膜病心房颤动卒中预防分册,VKA,INR2.0,监测INR,停用VKA,立即开始利伐沙班治疗,利伐沙班转换为VKA,VKA与利伐沙班联用,INR2.0,监测INR*,停用利伐沙班#,*患者联用利伐沙班与 VKA 时，检测 INR应在利伐沙班给药24 小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行 #停用利伐沙班后，至少在末次给药 24 小时后，可检测到可靠的 INR值,INR2.0-2.5,可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药,INR2.5,连续监测INR至上述范围再开始给药,当INR3.0，可以直接开始使用 （降低卒中和全身性栓塞风险）,围术期应用（1）术前,低出血风 险手术,无需停
18、药 但尽量避免在利伐沙班给药后2-4hr进行有创操作,急诊手术,择期手术,建议停用利伐沙班24hr后手术,应停利伐沙班至少12hr(最好24hr) 如不能等待停药12hr后进行，需权衡出血风险和急诊手术必要性,围术期应用（2）术后,一般手术,如果临床情况稳定，且止血充分，可于术后8-12hr恢复利伐沙班给药，无需使用其他抗凝药物进行桥接,硬膜外留置导管,不建议应用利伐沙班 利伐沙班末次给药18hr后才能取出硬膜外导管；取出导管6hr小时后才能服用利伐沙班,肾功能不全患者剂量推荐,还有哪些情况应用利伐沙班需要减量,Child-Pugh B/C: 不建议应用利伐沙班： 延长凝血酶原时间 降低利伐沙
19、班清除率 增加利伐沙班达峰时间, 年龄75岁、体重50kg的患者给药剂量为15mg，1次/d。 对于HAS-BLED评分3的患者，建议剂量为15mg，1次/d,还有哪些情况应用利伐沙班需要减量,HAS-BLED出血风险评分,常用药物与利伐沙班的相互作用,Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.,酯,红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,常用药物与利伐沙班的相互作用,Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.,酯,红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,剂量错误时的处理,剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误应按照如下建议处理,1.利伐沙班说明书；2.Europace (2013) 15, 625651,NOACs出血并发症的处理,PCC:凝血酶原复合体浓缩物； rFVIIa:重组活化VII因子 *仅仅基于非临床数据的治疗推荐，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验,谢 谢！,