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1、第二节酶蛋白病 (enzyme protein disease),遗传性酶病 先天性代谢病,酶蛋白病是由于遗传性酶缺乏或增多而引起的先天性代谢病。 绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致，只有少数表现为酶的活性增高。 遗传方式以常染色体隐性遗传多见，AD和XR较少。,遗传性酶病发病机理,E1-2 E2-3 E3-p S1 S2 S3 P E6-7 S6 S7 E1-2 E2-3 不同代谢环节的酶 S1 底物 S2 S3 中间代谢产物 p 终产物 S6 S7旁路代谢产物,遗传性酶病分型,根据不同的代谢途径阻断的发病机理分类： 1、酶缺乏导致中间代谢产物堆积和排出引起的 疾病 2、酶缺乏致代谢底物
2、堆积引起的疾病 3、酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病 4、酶缺乏致旁路代谢产物增多引起的疾病 5、酶缺乏致反馈抑制减弱引起的疾病 6、维生素依赖性遗传病 7、多种酶缺陷引起的疾病 8、酶活性增高引起的疾病,乳糖血症 galactosemia,半乳糖血症是半乳糖代谢过程中酶缺乏引起的常染色体隐性遗传病，男女均可发病。 临床表现：哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不能耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力发育不全等症状。 半乳糖激酶（GALK）、半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（GALT）是半乳糖代谢中所涉及的两个主要的酶，其中任何一个有遗传性缺乏，均会导致不同亚型的半乳糖血症。,母乳、牛奶和羊奶中的乳糖是半乳糖的主
3、要来源。乳糖经消化道乳糖酶分解为半乳糖和葡萄糖后，进入血循环。 半乳糖激酶 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 半乳糖 半乳糖-1-磷酸 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸 糖原酵解 1-磷酸己糖,半乳糖血症型（经典半乳糖血症）,由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶遗传性缺乏所引起的。 肝: 肝功能损害（黄疸、肝肿大、肝功能改变）， 甚至肝硬化： 脑: 脑组织受损（颅内压升高、前囟膨隆、呕吐、表情淡漠），智力障碍；,血中半乳糖升高，使葡萄糖释出减少，血糖浓度过低，可出现低血糖惊厥； 半乳糖在晶状体内增多后，激活醛糖还原酶，在此酶作用下产生不能弥散的半乳糖醇（galactitol），是毒性代谢产物，能改变晶状
4、体的渗透压，使水分进入，影响晶状体的代谢而导致白内障。,半乳糖血症型,由于半乳糖激酶遗传性缺乏所引起的，又叫半乳糖激酶缺乏性半乳糖血症。 临床上只表现为半乳糖血症和半乳糖尿症，没有肝和脑损伤的表现。临床上明显的特征是早年就发生严重的白内障。,治疗： 停用乳类食物，改为谷类或代乳粉，另加维生素和无机盐，饮食疗法至少坚持三年以上。,糖原累积症（glycogen storage disease）,是一组表现为糖原代谢障碍引起的遗传性酶病，涉及到15种以上酶的缺陷。 型症状严重。,糖原累积症型（Von Gierke病） 是由于患者肝脏中缺乏葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase
5、 ，G6Pase）引起的。在正常人，肝糖原在一系列酶的作用下生成葡萄糖，这个反应的每个步骤都是可逆的，主要步骤如下：,己糖激酶 糖原 葡萄糖-1-磷酸酶 葡萄糖-6-磷酸酶 葡萄糖,G6Pase,患者由于缺乏G6Pase，所以G6P不能转变成G供组织利用，反而逆向合成过多的肝糖原，可以引起以下变化： （1）肝糖原在肝脏中积聚，引起患儿肝肿大； （2）当不进食时极易发生低血糖； （3）由于动用脂肪可以出现酮血症； （4）G6P通过无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。,患者的临床特征是巨大肝伴严重低血糖。因此腹部明显突出，同时发育不良，消瘦，身材矮小，常有出血倾向。,白化病（albinism）,由遗
6、传决定的黑色素（melanin）形成障碍引起的疾病，分全身性和局部性两种类型，全身性白化病最为常见。,酪氨酸酶 酪氨酸酶 聚合 酪氨酸 3，4二羟苯丙氨酸 多巴醌 黑素蛋白 与特异蛋白质结合,经典白化病,根据酪氨酸酶检查阳性与否，全身性白化病可分为三个亚型： 型，酪氨酸酶阴性型，患者全身黑色素细胞均缺乏黑色素，故皮肤、毛发呈白色。 型，酪氨酸酶阳性型，皮肤颜色变浅。 型，开始与第一型相似，但一岁左右，头发逐渐变成红黄色，称黄变型。,以上三种类型都有相同的眼睛的改变： 虹膜呈淡灰或淡红，半透明; 瞳孔淡红; 视网膜无色素; 羞光; 眼球震颤等。,局部白化病,一种是幼年期开始皮肤局部出现大小不等的
7、白斑，皮损可发生在身体的任何部分，附近皮肤色素不增多，皮损永不改变。 另一种称为眼白化病，皮肤、毛发都正常，眼睛除上述改变外，尚有近视、散光和红色色盲。,全身性白化病为AR，局部白化病是AD，眼白化病是XR（或AR）。 现在认为此病有遗传异质性，基因定位于11q14- q21，基因全长50kb，含5个外显子和4个内含子，已发现有20多种点突变。,苯丙酮尿症（phenylketonuria ，PKU）,是以智力发育不全为主要特征的遗传性酶病，呈AR。,由苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydrexylase，PAH）遗传性缺乏引起。 PKU 是引起智力低下的最常见的遗传性酶病，也是遗
8、传性酶病中研究得最深入的疾病,蛋白质 苯丙氨酸 苯丙酮酸 苯乙酸 PAH 酪氨酸 苯乳酸 3，4二羟苯丙氨酸 黑色素,抑制5-羟色胺脱羧酶，使 5-羟色胺合成减少。 还可以抑制L-谷氨酸脱羧酶，使由谷氨酸脱羧生成的氨基丁酸减少。 5-羟色胺和氨基丁酸对婴儿的脑细胞的发育和功能有重要的作用，此两种物质减少对脑发育造成不同程度的损害，引起智力低下，85%发展为白痴。 由于黑色素生成减少，90%以上患者毛发和肤色较浅，虹膜颜色较淡，有时骨骼发育迟缓，门齿稀疏。,PAH基因定位于12q24.1，基因全长90Kb，含13个外显子和12个内含子，已经发现有180多种不同的突变类型。 我国人群中PAH基因突
9、变位点已查清，发现有20种点突变，其中常见的有7种，以外显子7的111位密码子CGA 变为TGA ，使精氨酸变成终止密码【精111终止（CT）】最常见。,PKU的治疗,原则是尽早（出生后三个月内），给患儿低苯丙氨酸饮食，但不宜过少，（因为苯丙氨酸是必需氨基酸）以免影响机体发育。饮食控制至少坚持到6岁，甚至终生维持这种低苯丙氨酸饮食。,新生儿筛查的对象病,（1）有一定的发病率； （2）早期缺乏特殊症状； （3）危害严重； （4）可以治疗； （5）有可靠的适合大规模进行的筛查方法。,自毁容貌综合征（LeschNyhan 综合征，LNS）,由于嘌呤代谢过程中，次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶( HGPRT）完全缺乏而致的一种遗传性代谢病。,特征是智力发育不全、舞蹈样动作和强迫性自残行为，并伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿路结石和痛风。患者可以活到20多岁，多死于感染和肾功能衰竭。,5-磷酸核糖 磷酸核糖焦磷酸（PRPP） （-） （-） GMP（鸟苷酸 ） IMP （次黄苷酸） HGPRT 鸟嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸,