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1、治疗细菌感染药物,(1) 定义 ：细菌和其他微生物、寄生虫所致疾病的药物治疗。 包括： 抗微生物药(antimicrobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug),化学治疗学(chemotherapy, 化疗),(2) 化疗目的,药 物,机 体,防治作用与不良反应,药效学,药动学,吸收、分布、代谢、排泄,病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,(3) 评价指标 化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95,CI,药物治疗效果,对机体的毒性,临床价值,抗微
2、生物药物(antimicrobial drugs),(1) 定义： 抗感染药物：用以治疗各种病原体(细菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等)所致感染的各种药物。 抗菌药物：具有杀灭或抑制细菌的药物。 抗生素：由微生物合成的能产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。 抗菌药：由人工合成的具有杀灭或抑制微生物的药物。,(2)评价指标 a. 抗菌谱 (antibacterial spectrum) 窄谱抗菌药与广谱抗菌药 b. 抗菌活性 (antibacterial activity) 抑菌药与杀菌药 体外活性表达方式 最低抑菌浓度与最低杀菌浓度,抗菌作用机制,1.抑制细胞壁的
3、合成 2.影响胞浆膜通透性 3.影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢 抑制核酸合成 抑制蛋白质合成,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成 ,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,磷霉素,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,影响胞浆膜通透性,氨基苷类抗菌药 多肽类抗菌药 多烯类抗真菌药 咪唑类抗真菌药, 通过离子吸附作用 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成, 影响叶酸代谢 ,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶
4、酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 磺胺 砜类 对氨水杨酸, 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA, 抑制核酸合成 , 抑制细菌蛋白质合成,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程 四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,细菌的耐药性,突变耐药性(固有耐药)：染色体遗传基因介导的耐药性，是代代相传的天然耐药性，比较稳定，其产生和消失与药物接触无关。 质粒介导的耐药性(获得耐药)：是细菌在接触抗生素后改变代谢途径而产生的抵
5、抗抗生素不被杀灭的能力，所带的耐药基因通过转化、转导、接合及易位，在微生物间传播。几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，对临床更具有重要意义。 质粒：是存在于胞浆中的环状双螺旋结构的DNA，携带具有遗传功能的基因成分，包括耐药基因。,常见固有耐药和获得耐药举例,耐药性产生机理,1.产生灭活酶或钝化酶 内酰胺酶：青霉素酶、头孢菌素酶、头孢呋新酶、金属内酰胺酶(可由质粒介导，能快速传播)； 几乎所有G-菌均可产生某些染色体介导的内酰胺酶。 氯霉素乙酰转移酶：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、G-杆菌等产生，质粒所控制； 氨基苷钝化酶：基本均由G-产生，多由质粒所控制。,耐药性产生机理,2.细菌改变细胞外膜的
6、通透性 细菌细胞壁的屏障作用，阻止药物进入细菌抵达作用靶位。,铜绿假单胞菌对氨苄青霉素的耐药固有耐药性(MIC,mg/L),耐药性产生机理,机理：外膜的屏障作用与外膜(out membranes)的porin蛋白有关。 Porin蛋白组成充满水的传送通道；亲水性溶质如内酰胺类抗生素易通过通道进入菌体； 细菌改变外膜porin蛋白组成功数量而改变其通透性而产生耐药性。 porin蛋白1a的通透性1b的通透性56倍 传送膜通道：1a成份1b成份，通道开放； 1b成份1a成份，通道关闭。,耐药性产生机理,3.改变靶位蛋白 细菌靶位蛋白的功能：维持细菌正常形态与功能。药物与其结合后，影响了细菌的形态、
7、功能、分裂繁殖等，使细菌溶解死亡，发挥其抗菌作用。 当靶位蛋白与抗生素的亲和力降低，或靶位蛋白数量发生改变，药物不能与其结合。 内酰胺类抗生素作用靶位：青霉素结合蛋白(pinicillin-binding proteins，PBPs),耐药性产生机理,机理： 1个或数个PBPs对抗生素的亲和力降低； 产生敏感菌所没有的新PBP（如PBP2） 其与抗生素亲和力极低； 具有其它高亲和力的PBPs的功能，当其它高亲和力PBPs与抗生素结合时，PBP2可取代其功能而使细菌不被抗生素杀灭。,耐药性产生机理,4.改变代谢途径 对磺胺敏感的细菌可改变叶酸代谢途径： 产生较多的对氨苯甲酸（PABA）或二氢叶酸
8、合成酶； 直接利用外源性叶酸。,合理使用,1.基本原则 病原学检查，严格掌握适应症：药敏试验； 按照患者生理、病理、免疫等状态合理用药； 新生儿 肝脏酶系发育不全，某些药物代谢酶分泌不足； 血浆蛋白结合药物能力较弱，游离血浓较高； 肾小球滤过率较低，内酰胺类、氨基糖苷类等排泄较慢，t1/2延长；,合理使用,老年人血浆白蛋白较低，肾功能亦减退，与青壮年相比，相同剂量时血浓较高， t1/2延长，用药量宜小，并根据肾功能情况予以调整。 孕妇：肝脏易受药物损害。 四环素肝脂肪变性；链霉素、卡那霉素可能使胎儿听神经受损； 肝、肾功能减退时，可在体内蓄积而产生毒性。 肝功降低：避免使用主要经肝代谢和对肝脏
9、有损害的药物。 肾功降低：根据t1/2决定给药间隔时间。,合理使用,严格控制或尽量避免使用抗生素的情况： 病毒性疾病或估计为病毒性疾病者不宜用； 发热原因不明者不宜用； 短期发热：病毒、肿瘤、肝炎、风湿病等。 抗感染药不是解热药。 皮肤、粘膜等局部应用尽量避免。 注意药物相互作用和静脉应用的配伍 药物之间相互作用： 影响疗效（杀菌药与抑菌药）体内过程、毒副作用（头孢+氨基糖苷类）等。 配伍禁忌：使溶液变色、混浊或影响活性等。,合理使用,2.抗菌药物的预防性应用 主要适应症（占用药总量3040%)： 风湿热患者：青霉素G，控制咽喉部溶血性链球菌，预防风湿热复发。 风湿性或先天性心脏病患者：拔牙、
10、扁桃体摘除、口腔较大手术。预防感染性心内膜炎。 流脑流行时用磺胺药或其它药物预防。 战伤或外伤用青霉素G，预防气性坏疽。 结肠手术前后口服药物，预防肠道菌引起感染。 新生儿用抗菌药物滴眼，预防新生儿眼炎。,合理使用,3.抗菌药物的治疗性应用 药代动力学 全身应用抗菌药物后(po, im, iv或iv gtt，口服不吸收除外) 血浓高峰约在0.54 h后，迅速分布至全身各组织、体液中。肝、肾、肺等组织中浓度大多较高，约为血浓的50100%。 部分药物与血清蛋白结合，无抗菌活性，不易通过屏障，但结合松驰、可逆，当游离药浓下降时渐释出。,合理使用,口服吸收 吸收完全，可达90%以上：头孢氨苄，阿莫西
11、林，利福平等。 与金属离子(Ca2+、Mg2+、Fe3+)等结合，吸收降低：四环素类。 胃酸破坏：青霉素G。 很少吸收(0.53%)：氨基苷类。 特殊分布： 脑脊液：磺胺药（磺胺嘧啶SD）。 前列腺：四环素类，大环内酯类等。 骨组织：林可，克林、磷霉素等，骨中药浓较大。 胎儿：氨基苷类，副作用大。,合理使用,代谢：喹诺酮类、大环内酯类、利福平等主要经肝脏代谢，肝功能受损时减量；磺胺类乙酰化代谢物溶解度降低。 (6)排泄 尿：大部分经尿排出，尿中浓度高，可达血浓的数十至数十倍。氨基苷类、万古霉素，喹诺酮类尿中浓度高；丙磺舒抑制青霉素类从肾小管分泌； 粪：除口服不吸收者外，其它在粪便中浓度较低，进
12、行肝肠循环者粪中排出较多。大环内酯类主要经胆汁排出，有肠肝循环。 其他：磺胺类自肾小管滤过排出和乳汁排出。,合理使用,正确选用 根据抗菌谱、抗菌作用及常见感染性疾病的主要病原菌（见书）。,合理使用,4.抗菌药物的联合应用 联合应用可能产生的各种结果 无关作用：总的作用不超过联合用药中较强者。 累加作用：联合的结果相当于相加的总和。 协同作用：合用结果好于累加。 拮抗作用：合用结果较其中较强者差。,+,FIC指数 ,甲药联合时的MIC,甲药单独时的MIC,乙药联合时的MIC,乙药单独时的MIC,无关作用：FIC12 相加（累加）：FIC0.51 协同作用：2,按照药物的作用性质，通常可以将抗菌药
13、物分成四类： 繁殖期杀菌剂（快速杀菌剂），如青霉素类； 静止期杀菌药，如氨基苷类； 快速抑菌剂（繁殖期抑菌剂），如大环内酯类，氯霉素，四环素类等； 慢效抑菌剂，也称静止期抑菌剂，如磺胺类。,常见的药物用药组合, 杀菌剂+静止期杀菌剂：这类组合是最佳组合，可起到抗菌药物间的协同作用。前者破坏细菌细胞壁的完整性，有利于后者进入菌体内。如青霉素和庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎。 繁殖期杀菌剂+繁殖期抑菌剂：这种组合应作一定的分析。一般情况下不这样使用，因为此二类药物联合，可能产生拮抗，然而在某些特定的情况下是可以的。如流行性脑膜炎单用青霉素疗效不佳时，加用氯霉素则可收到理想的治疗效果。再如，当院内感
14、染是由于医用装置（如呼吸机的应用、静脉导管或气管插管等）所引起细菌的生物被膜病，则可先用14员或15员大环的红霉素、克拉霉素等去穿透细菌生物膜，再联用氟喹诺酮类药物或-内酰胺类则可达到好的杀菌效力。, 静止期杀菌剂+繁殖期抑菌剂：该种联合则应先用繁殖期抑菌剂，再用静止期杀菌剂，方可收到二药相加或协同的疗效，否则只能起单一静止期杀菌剂作用。 繁殖期抑菌剂+静止期抑菌剂：其作用也可起到累加的效果。 繁殖期杀菌剂+静止期抑菌剂：联合用药的效果则要看给药的顺序。如先给繁殖期杀菌剂，再给静止期抑菌剂，则二者联合用药为无关。但顺序反之，则可明显降低繁殖期杀菌剂的疗效。 慢效抑菌剂和繁殖期杀菌剂：联合使用可
15、能出现无关作用，但在治疗流行性脑膜炎时，青霉素和磺胺药合用可提高疗效。,合理使用,联合疗法的协同机理 作用于同一机理的不同环节 序贯阻断： 磺胺药与TMP，使病原体的叶酸代谢受到序贯阻断。 作用于不同结合点： 氮卓脒青霉素PBP2 其它青霉素PBP3,合理使用,细胞外膜渗透性改变 细胞壁渗透性改变 青霉素细菌细胞壁合成受阻 氨基糖苷类易于进入细胞 细胞膜渗透性改变 两性霉素B(多烯类)：损伤真菌细胞膜，使其它抗菌药物易于进入。 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸，舒巴坦抑制内酰胺酶，可使产酶耐药菌转而呈敏感。克拉维酸+羟氨苄青霉素。,合理使用,抑制不同的耐药菌群 相互抑制或杀灭另一方耐药变异株，从而抑制
16、耐药的产生或使其延迟出现。 抗结核病：对氨基水杨酸(PAS)、乙胺丁醇本身作用弱，与异烟肼，利福平合用可抑制或延缓结核菌对其的耐药性。,合理使用,联合疗法的适应症 病因不明而又威胁生命的严重感染：采取标本后开始联合用药，待确诊后在调整用药。 单一用药不能控制的严重混合感染：如肠穿孔后的腹膜炎；创伤感染等。 单一抗菌药物不能有效控制的感染：如感染性心内膜炎；败血症。 较长期用药有产生耐药的可能者：如结核病；慢性尿路感染。,合理使用,降低毒副作用：个别毒性较强的药物，联合用药后可减少用量，从而减少毒性反应。如两性霉素B与5-氟胞嘧啶；利福平和四环素。 (6)一般药物不易渗入感染部位：如中枢神经系统的感染。 联合应用时应尽可能分开使用，以免产生理化性配合禁忌，如庆大霉素与羧苄青霉素，不宜放在同一输液瓶中静滴。,联合用药的缺点,抗菌药物联合用药最明显的缺点是增加毒性反应的危险性。 同类药物的联合应用，除抗菌作用相加外，毒性也是相加的。如氨基苷类中同类药物联合应用常导致耳、肾和神经肌肉阻滞毒性的增强。 不同类别药物合用也可导致毒性的增强，如氨基苷类和头孢菌素类合用往往可导致肾毒性增强等。 杀菌药和抑菌药合用会使抗菌作用相互拮抗，因为抑菌药可抑制细菌的生长繁殖，而杀菌药只有在生长繁殖旺盛阶段才能充分发挥杀菌效应。 我国的药物不良反应约有三分之一是由抗菌药物引起的,