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1、多发性骨髓瘤的诊断和肾病关系,2015.1.19,1.骨髓瘤发病与肾病的关系 2.骨髓瘤的诊断流程,目录,多发性骨髓瘤主要临床表现CRAB,肾功能损伤和骨髓瘤,发病率 发病时20-25% 疾病进程中最高达50% 2-3%需要透析 从病史上看与预后不良有关 与高肿瘤负荷有关 不再被视为独立的预后指标,Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90,骨髓瘤肾损害的发病机制,B淋巴细胞、浆细胞异常增殖,过量循环轻链蛋白,经肾小球滤过,近端肾小管再吸收,轻链呈结晶状沉积,干扰小管细胞功能（Na-K-ATP酶）,近端小管功能障碍（范可尼综合征）,蛋白管型阻塞远
2、端小管,远端肾小管损害,轻链蛋白尿,间质炎症/纤维化,其他炎症反应,骨髓瘤肾损害部位及病理,免疫复合物介导的肾小球肾炎（包括轻链和冷球蛋白）,肾小球,近曲小管,远曲小管,集合管,骨髓瘤肾病,近曲小管细胞受损及萎缩,轻链沉积 病,间质性肾炎和纤维化,远曲小管管型,淀粉样变性,轻链沉积于肾小管基底膜，尤其是远曲小管,肾小球侵润,肾小球硬化,沉积病,肾脏病理,光镜（LM） 1. 肾小管中大量骨髓瘤管型伴周围多核巨细胞反应，管型色泽鲜亮，折光分层中有裂隙 多见于远曲小管和集合管 2. 急性肾小管坏死： 肾小管上皮细胞变性坏死，间质水肿，少管型 间质炎细胞浸润，浆细胞浸润少见,肾小管间质性病变（两种主要
3、类型）,肾脏病理,1. MM合并轻链型淀粉样变（AL）： 轻链型、IgD型MM常见，轻链型为主 光镜：淀粉样物质 刚果红染色（+），高锰酸钾预处理试验：阳性 偏光显微镜：苹果绿色双折光现象 电镜：细纤维状结构（直径8-10nm），紊乱无分支,肾小球病变,2. MM合并轻链沉淀病（LCDD）： 光镜：系膜增厚，基质增宽；系膜结节性硬化，肾小管基底膜增厚，部分外斜面类似线带，呈双层多染性 IF：特异性游离轻链（3/4）或（1/4）沿肾小管基底膜沉积 电镜：密集细颗粒状电子沉积物沿肾小管和间质沉积,轻链型淀粉样变,轻链沉积病LCDD,IgG-50% IgA-60% IgD-90% 轻链型：发生率最高
4、， 轻链更常见 轻链：淀粉样变更为常见 轻链：见于肾小管性肾损害 非分泌型：较少见，但高钙血症也可引起肾功损害,免疫球蛋白类型对肾功能影响,MM患者会因泡沫尿或肾功能不全首诊于肾科,骨髓瘤浆细胞异常增加,尿轻链排泄和/或高钙血症是最重要的因素，见于90%的病例,Winearls C et al. Kidney Int 1995; 48: 1347-1361 San Miguel JF et al. Haematologica 1999; 84: 36-58,MM患者肾脏损坏常见，有时为该病首发表现，但易于漏诊和误诊！,多发性骨髓瘤的诊断步骤 1,浆细胞 单克隆属性,骨髓瘤相关 器官损害,蛋白水
5、平,细胞及基因 水平,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,多发性骨髓瘤的诊断步骤 2,特殊检查,腹壁脂肪或直肠粘膜活检 孤立性溶骨病灶活检 血粘度测定 免疫固定电泳（针对IgD或IgE） 寡分泌型患者的MRI、PET检查,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,血清蛋白电泳（SPE）及尿蛋白电泳（UPE）是MM的标准检测方法。80%的MM患者可发现M蛋白。,血清和尿蛋白电泳,M
6、ayo Clin Proc. 2001 May;76(5):476-87. 陈世伦,武永吉.多发性骨髓瘤.第2版人民卫生出版社,2010.5,115,研判蛋白电泳结果时需注意的问题,M蛋白浓度太高时可能不准确 不能把单纯M蛋白与正常免疫球蛋白分开 非分泌、寡克隆、 IgD或IgE型MM 轻链型: 24h尿轻链总量意义更大 其他浆细胞病：AL淀粉样变性, LCDD(轻链沉积）,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,血清游离轻链检测（sFLC）,Leukemia. 2009 Feb;23(
7、2):215-24. Clin Chem. 2002 Sep;48(9):1437-44.,多发性骨髓瘤的分期,多发性骨髓瘤的诊断步骤 3,血清钙水平 血清白蛋白、血尿M蛋白定量 血清肌酐、血尿素氮（BUN）肾功能 乳酸脱氢酶（LDH）肿瘤负荷 C反应蛋白（CRP）与IL-6相关 2微球蛋白（2M）细胞表面HLA-1分子,血液生化检查,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,活检 对非分泌型诊断意义较大 骨损害部位活检(浆细胞瘤) 免疫组化：CD56、CD38、CD138、胞浆/,骨髓活
8、检,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,正常浆细胞：CD138+, CD38+, CD79a+,CD27+,CIg+, SIg-, CD19(75%+), CD45+ ,CD56, CD20, CD28, CD33, CD117,胞浆/正常 MM细胞: CD138+,CD38+, CD79a+, CD27(40-50%+), CIg+, SIg-, CD56(75%+), CD117(30%+), CD20(30%+), CD10-/+, CD19, 胞浆/异常 联合CD38/CD5
9、6/CD19/CD45能鉴别出90以上MM的瘤细胞和正常浆细胞,MM细胞免疫表型及轻链限制性表达,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,MM各种检查方法的比较,Harousseau, J.L. et al. Blood 2009;114:3139-3146,多发性骨髓瘤的分期系统,Cancer 1975;36(9): 842-854 Br J Haematol. 2003 Aug;122(3):441-50. .J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.,多发性骨
10、髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准,Br J Haematol. 2003 Aug;122(3):441-50.,骨髓瘤的诊断标准(IMWG）,IMWG. Br J Haematol. 2003;121:749-757. Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;346:564-569.Durie BG, et al. Hematol J. 2003;4:379-398.,*C: 钙水平升高( 11.5 mg/L 或 ULN) R: 肾功能不全(血清肌酐 2 mg/dL) A: 贫血女(Hb 10 g/dL 或 2 g 正常) B: 骨疾病(溶骨性病变或骨质疏
11、松症) IMWG:国际骨髓瘤工作组, SMM：冒烟型骨髓瘤 MGUS:意义未明单克隆免疫球蛋白白血症,和/或,多发性骨髓瘤 Durie/Salmon 分期,Durie BGM, Salmon SE ,Cancer 1975;36(9): 842-854,症状性骨髓瘤的ISS分期（国际分期系统）,Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.,Stage IStage IIStage III,死亡, n/N 606/11111054/1505968/1305,中位时间（月） 62 (58,65)44 (42,45)29 (26,32),100
12、,80,60,40,20,0,0,24,48,72,96,120,144,168,192,216,开始化疗后的时间（月）,比例,.ISS分期 .体能状态评分 .骨髓瘤危险分层 .其他独立的预后因素 血清LDH，浆细胞形态，循环浆细胞数量 血清游离轻链比值（SFLCR） .其他预后因素 年龄，Durie-Salmon分期 C反应蛋白(CRP)，血清肌酐，血小板计数,多发性骨髓瘤的诊断步骤 4,预后评估,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,骨髓瘤的细胞遗传学及 分子生物学,常用的遗传学技
13、术：染色体G显带技术、FISH技术等,染色体：超二倍体、亚二倍体、13q- 荧光原位杂交（FISH）检测高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)、1q扩增 基因表达谱（GEP）,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,多发性骨髓瘤的危险分层,*t(4;14), 但2-M 4 mg/L, and Hb 100 g/L 视为标危,Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Fonseca
14、 R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221. Kyle RA, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9:278-288. Munshi N, et al. Blood. 2011;117:4696-4700.,总 结,诊断MM的关键在于证实克隆性浆细胞、克隆性浆细胞产物及克隆性浆细胞增殖导致的相关症状（CRAB） MM患者常常因肾病临床症状而首诊于肾科，有时误诊或漏诊 克隆性浆细胞的检测方法：FCM、免疫组化、IgH/L基因重排 克隆性浆细胞产物的检测方法：S/U-PEP、IFE、sFLC DS和ISS分期是目前常用的MM分期系统 基于细胞遗传学及分子生物学的危险分层是评估MM预后的主要依据 随着MM疗效的不断改善，多色流式细胞技术、ASO-PCR联合PET-CT在评估疗效和监测MRD水平将具有重要意义。,谢 谢Thank you for your attention!,Q&A环节,1.对于骨髓瘤患者，肾科诊断环节需要注意点是什么？特别是门诊患者，我们有什么样的初筛诊治流程？ ,