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1、基于PKC-/SHP2信号通路异常的高血糖致脑微血管损伤分子机制研究,报告人：KITA 2015-2-5,1,三个问题,脑血管疾病是指？ BBB是指？其作用？ PKC-/SHP2通路与脑微血管损伤有什么关系？,2,脑血管疾病（cerebrovascular disease, CVD）是神经系统常见病和多发病，死亡率约占所有疾病的 10，是目前人类疾病三大死亡原因之一，5070的存活者遗留瘫痪、失语等严重残疾，给社会和家庭带来沉重负担。 脑血管疾病是发生在脑部血管，因颅内血液循环障碍而造成脑组织损害的一组疾病。我们生活中所讲的“脑血管意外”、“卒中”和“中风”都属于脑血管疾病。临床上以急性发病居
2、多，多为中、老年患者，表现为半身不遂、言语障碍等。急性脑血管病一般分为缺血性和出血性两类。脑血管疾病的病因较多。其主要病理过程是在血管壁病变的基础上，加上血液成分及/或血动力学改变，造成缺血性或出血性疾病。,3,糖尿病的慢性并发症常见的有糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变等，其中脑血管病变是糖尿病患者尤其是老年患者极易出现的一种并发症。 糖尿病所致脑血管病变的发病机制: 1. 血糖 2. 胰岛素2型糖尿病引起的高胰岛素血症,4,正常生理条件下，为调节内环境稳定，避免餐后高血糖，机体常常将糖转化为糖原后储藏在脂肪、肌肉以及肝脏组织。这个过程需要胰岛素参与，后者激
3、活葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)，促使血浆中的糖进入脂肪、肌细胞以及促进肝脏内葡萄糖磷酸化，从而达到将血浆内葡萄糖浓度稳定在一个相对较窄的范围。脑内神经组织不能利用脂肪酸，能量供给几乎完全依赖葡萄糠而且几乎没有糖原储存。神经细胞对葡萄糖的摄取主要依赖外界葡萄糖的浓度，并不受胰岛素调控，因此血脑屏障成为脑内组织获取葡萄糖的唯一调控因素。,5,血脑屏障（Blood-brain barrier,BBB）是由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接 (tight junction,TJ)、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成，其中内皮是 BBB 的主要结构，脑微血管的阻隔性能是
4、TJ 内皮细胞表面上的离子电荷的结果。TJ 蛋白将内皮细胞连接在一起，形成血液和脑之间的界面，是溶质扩散的屏障结构，选择性地排除了大部分血源性物质进入大脑。持续高糖能使 BBB 受到损害,使内皮基膜增厚、内皮细胞肿胀、内皮基膜连续性中断，周围胶质细胞终足肿胀（同时伴有内皮功能异常、微栓子形成、无灌流等）。,6,7,高糖能使红细胞携氧能力减弱，糖基化血红蛋白在总血红蛋白中的比例升高，从而使组织中的氧不易扩散，并且使多元醇代谢途径活性高达正常葡萄糖浓度时的 4 倍，导致组织细胞发生缺氧。 糖尿病时增加线粒体的氧化应激，而高糖导致的周细胞丢失是 BBB 破坏的先决条件，慢性高血糖状态下产生过多的氧自
5、由基可直接破坏紧密连接蛋白的表达及分布过程，导致紧密连接蛋白在血管内皮细胞间表达的中断.,8,研究表明：缺氧和氧化应激都会导致蛋白激酶 C(PKC)信号通路激活. 缺血缺氧条件下通过钙超载活化 PKC 信号转导途径，导致紧密连接(TJ)相关蛋白如ZO-1 蛋白丝氨酸、苏氨酸残基的磷酸化导致其重新分布，血脑屏障通透性改变. 使用 PKC 拮抗剂能延缓糖尿病所致内皮通透性的增加。,9,10,明确慢性高血糖因素下PKC-/SHP2信号通路异常，且证明高糖刺激下PKC-激活可以激活SHP2磷酸化。 明确高糖刺激下激活的SHP2参与调控血脑屏障紧密连接蛋白（如ZO-1 ， Claudin-5 蛋白）的表达，并阐明其可能调控机制。 从动物水平上证明上述机制研究,11,Thank you!,12,