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1、1,肾功能与您的新器官 - 普乐可复新生会系列健康课程 - 800 820 6711 400 820 6711 ,2,目 录,3,拥有良好的肾功能，是您移植术后获得肾脏健康的重要途径,肾脏有许多功能。肾脏这两个蚕豆形器官具有滤过功能，可以将废物从血流中去除。肾脏每天可以滤过180升液体*，并可以帮助您清除约1.5升废物(以尿液形式排出)*。 肾脏通过保持体内有一定量的水分、矿物质和酸性物质使机体保持平衡，同时还能够防止体内蛋白质丢失，从而保持身体健康。 当肾脏功能不全时，废物就会在体内堆积而致病。 肾脏除了清除废物之外，还能够分泌一些重要的激素帮助刺激红细胞生成，调节血压，维持骨骼健康等。 *
2、生理学第五版,4,监测移植后的肾脏功能,移植术后您的医生会对您进行定期的血液和尿液检测，以监测您的新肾脏工作是否良好并观察是否有排异迹象的出现。 排异反应是肾移植后所需关心的最大问题。当机体识别到不熟悉的物质如病毒或细菌时，就会对其进行攻击。当你通过移植手术接受了一个新的器官时， 您的机体将会视其为外来物质，试图 将其排斥在外。如果您的机体对新器 官产生排异反应，实验室检查结果会 出现某些异常。,5,了解您的肾功能 - 血液检测,肌酐是体内的一种废物，通常用于评估肾功能。肌酐是肌肉代谢的小分子产物。释放入血后通过肾脏排出。血清中肌酐的水平（血液中清除的比例）称为血清肌酐水平。通过测定血清肌酐，
3、您的医生可以判断出您的新肾脏是否工作良好。 同时还需要做血尿素氮（BUN）检测。BUN检测可以测定血液中形成的蛋白质代谢废物。尿素氮水平较高意味着新肾脏工作存在问题。,6,了解您的肾功能 - 血液检测参考指标,血肌酐参考范围： 全血肌酐：88.4-176.8mol/L; 血清或血浆肌酐：男性53-106mol/L，女性44-97mol/L 血清尿素氮（BUN）参考值： 成人：3.2-7.1mmol/L 婴儿、儿童：1.8-6.5 mmol/L 诊断学第五版,7,了解您的肾功能 - 尿液检测,肾功能还可以通过使用尿液检测肌酐清除率进行测定。肌酐清除率显示了一分钟内肾脏可以滤过液体和废物的量。 肌
4、酐清除率（Ccr）参考范围：成人80-120ml/min 诊断学第五版,8,了解您的肾功能 -了解您的肌酐水平,如果您的肌酐水平开始上升，您的医生会让您进行其它检测以明确是否由于排异反应而导致您肌酐水平上升。这些检测包括随访血液，超声检查甚至是肾脏活检。 如果这些检测都显示您的机体正在排斥新的器官，您的医生会给您服用一些特殊的药物，或者调整您正在服用的抗排异药物种类或剂量从而逆转排异反应的发生。,9,肾功能下降的常见原因,对于肾移植受者，肾功能下降可能是由下列原因造成的： 器官捐献者年龄 移植肾脏的质量 未得到控制的糖尿病 心脏病 抗排异药物 长期使用某些药物如缓解疼痛、控制血压或者减轻炎症的
5、药物（非甾体类抗炎药如布洛芬） 脱水（饮水量不足或其他） 器官排异,10,解析钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的肾毒性,作者：Maarten Naesens 单位：Department of Nephrology and Renal Transplantation, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium; Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine, Stanford, California 出处：Clin J Am Soc Nephrol 4: 481508,
6、2009 引用文献：共383篇,11,CNI肾毒性的发病机制和临床特点 不同CNI肾毒性的比较 发生CNI肾毒性的危险因素 CNI肾毒性的预防和治疗 小结,12,急性CNI肾毒性的发病机制和临床特点可逆性的、血流动力学介导的功能性肾功能不全,13,肾小球前血管持续收缩,直接损伤肾小管间质细胞,动脉病变，间质纤维化,血管活性物质如血管紧张素(Ang)失调 转化生长因子(TGF-)上调 P糖蛋白活性被抑制 缺血、缺氧导致自由基或活性氧形成 巨噬细胞等炎性细胞浸润 其它：凋亡基因的早期活化等,慢性CNI肾毒性的发病机制和临床特点不可逆性、进行性的肾小管-间质损伤和肾小球硬化引起的不可逆性肾功能恶化,
7、14,对肾脏血流灌注的影响不同 对移植物纤维化的影响不同 对TGF-1的影响不同 纤维化相关基因表达不同 对P糖蛋白的影响不同 对移植受者的结局（肾功能、存活率）影响不同,不同CNI（他克莫司vs环孢素）肾毒性的比较,15,Nankivell BJ, Chapman JR, Bonovas G, et al. Oral cyclosporine but not tacrolimus reduces renal transplant blood flow. Transplantation. 2004; 77(9): 1457-9.,TAC：他克莫司；CsA：环孢素；CCB：钙通道拮抗剂,对肾脏血
8、流灌注的影响不同他克莫司不影响移植肾的血流灌注,16,A：Mohamed MA, Robertson H, Booth TA, et al. Active TGF-beta1 expression in kidney transplantation: a comparative study of cyclosporin-A (CyA) and tacrolimus (FK506). Transpl Int. 2000;13 Suppl 1:S295-8. B：Bicknell GR, Williams ST, Shaw JA, et al. Differential effects of cy
9、closporin and tacrolimus on the expression of fibrosis-associated genes in isolated glomeruli from renal transplants. Br J Surg. 2000; 87(11): 1569-75.,A,B,对移植物纤维化的影响不同他克莫司对移植物纤维化的影响更小,17,对P糖蛋白的影响不同他克莫司组P糖蛋白表达高于环孢素组,Yu X, Zhang B, Xing C, et al. Different effect of cyclosporine and tacrolimus on ren
10、al expression of P-glycoprotein in human kidney transplantation. Transplant Proc. 2008 Dec;40(10):3455-9.,18,A：Israni A, Brozena S, Pankewycz O, et al. Conversion to tacrolimus for the treatment of cyclosporine-associated nephrotoxicity in heart transplant recipients. Am J Kidney Dis. 2002 Mar;39(3)
11、:E16. B：Lucey MR, Abdelmalek MF, Gagliardi R, et al. A comparison of tacrolimus and cyclosporine in liver transplantation: effects on renal function and cardiovascular risk status. Am J Transplant. 2005; 5(5):1111-9.,A,肝脏移植,B,对移植受者的结局影响不同非肾实体器官移植：他克莫司组肾功能优于环孢素组,19,Jurewicz WA. Tacrolimus versus cycl
12、osporin immunosuppression: long-term outcome in renal transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2003 May;18 Suppl 1:i7-11.,a,移植后3个月, p=0.003 b,移植后5年， p=0.017,对移植受者的结局影响不同肾移植：他克莫司可获得比环孢素更好的肾功能,20,Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transpl
13、antation. N Engl J Med 2007;357:2562-75.,P0.001,肾功能,移植物存活率,对移植受者的结局影响不同Symphony结果显示1年时他克莫司组肾功能及移植物存活率优于环孢素组,21,Webster AC, Woodroffe RC, Taylor RS, et al. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: Meta-analysis and meta- regression of randomised tri
14、al data. BMJ, 2005, 331: 810.,对移植受者的结局影响不同 3年肾移植荟萃分析显示移植肾存活率他克莫司优于环孢素,22,循环中环孢素和他克莫司水平 肾脏中环孢素和他克莫司水平 环孢素和他克莫司的代谢产物 CNI肾毒性的肾脏易感因素,发生CNI肾毒性的危险因素,23,环孢素C0水平和AUC0-12之间相关性差 监测环孢素C2水平似乎是与总暴露量相关性最佳，但C2的监测复杂，且尚无研究直接证实C2的监测效果显著优于C0，因此大多数医疗中心仍然采用C0监测环孢素 他克莫司C0与AUC0-12的相关性更好，通常认为监测C0水平已经足够,循环中环孢素和他克莫司水平血药浓度监测,
15、他克莫司C0和AUC0-12的相关性更好可能 是其肾毒性小于环孢素的原因之一！,24,研究证实慢性CNI肾毒性与更高的环孢素暴露水平相关 Biol Pharm Bull. 2007; 30(12): 2371-5 也有研究发现：在目标浓度范围内，相对较高的环孢素水平可获得更好的移植肾功能 Transplant. 2004; 19(8): 2107-12 在他克莫司的研究中，也有低水平他克莫司引起慢性肾小管-间质损伤的报道 Am J Transplant. 2007; 7(9): 2114-23. 低剂量环孢素组和撤除CNI组之间移植肾功能相似 Am J Transplant. 2007 Mar
16、;7(3):560-70,循环中环孢素和他克莫司水平肾脏移植中CNI对肾功能的影响,25,循环中环孢素和他克莫司水平非肾脏移植中CNI对肾功能的影响,26,因此，可以得出结论，目前没有足够证据能证实环孢素和他克莫司全身性暴露是发生慢性CNI肾毒性风险的主要决定因素！,27,肾脏中环孢素和他克莫司水平环孢素和他克莫司肾脏局部过量暴露,P-糖蛋白在肾小管上皮细胞顶膜侧表达，是负责CNI排泄的主要蛋白 环孢素肾毒性的移植肾活检标本中P-糖蛋白表达降低 肾脏局部P-糖蛋白表达的个体间差异与CNI肾毒性的局部易感性有关 mTOR抑制剂等药物可通过竞争性结合P-糖蛋白干扰肾小管上皮细胞环孢素的排泄 多药耐
17、药基因MDR1（ABCB1）基因多态性与与P-糖蛋白结构和功能改变有关，有研究表明，某些特定的ABCB1基因型与慢性CNI肾毒性关系密切,P糖蛋白在这一环节起着核心作用！,28,环孢素和他克莫司的代谢产物,大多数环孢素代谢产物的免疫抑制效果不如原型，但是一些代谢产物可以降低大鼠离体灌流肾脏的GFR，引起与原型药物相似的肾小管空泡形成 与环孢素不同，他克莫司代谢产物仅MII具有免疫抑制功能，其他代谢产物则无。目前尚无关于他克莫司代谢产物肾毒性的研究 目前的人体试验不能为环孢素和他克莫司代谢产物在CNI肾毒性发生中的作用提供有力支持，因为试验未检测血液中或肾组织中CNI代谢产物的浓度。这些研究需要
18、在体外和动物实验中再次进行，并应得到大型前瞻性人体研究的证实,29,CNI肾毒性的肾脏易感因素,肾脏衰老 使用非甾体类抗炎药（NSAIDs） 盐缺失和使用利尿剂 其他基因的基因多态性（如TGF-、血管紧张素转换酶抑制剂ACE）,30,CNI肾毒性的肾脏易感因素衰老的肾脏增加了CNI肾毒性的易感性,动物实验研究显示：与低龄动物比较，高龄动物由于预先存在衰老相关性肾功能不全，从而显著加重了CNI肾毒性 人体试验研究显示：与低龄供者相比较，高龄供者的肾脏在停用环孢素以后GFR改善程度不明显,31,CNI肾毒性的肾脏易感因素NSAIDs可增加肾脏对急性CNI肾毒性的易感性,32,CNI肾毒性的预防和治
19、疗：减少对CNI及其代谢产物的暴露,33,CNI肾毒性的预防和治疗：降低CNI肾毒性的肾脏局部易感性,34,总 结,慢性CNI肾毒性主要与肾小球、小动脉和小管-间质的不可逆性组织损伤有关 不同的CNI肾毒性不同：大量证据显示他克莫司的肾毒性低于环孢素，其缩血管作用比环孢素弱，致纤维化作用也相对较低，同时，低剂量他克莫司对移植物功能及其存活率的作用优于环孢素。 肾脏局部暴露在CNI肾毒性易感性中发挥的作用比CNI药物的全身性暴露更为重要 CNI肾毒性的局部易感因素 对CNI肾毒性发生机制的不断深入研究将有助于开发更有针对性的防治措施,35,保护您的肾功能1,作为您定期血液检测的一部分，您的医生会
20、对您进行血药浓度监测。根据血药浓度医生会对您的药物进行调整，以确保您所服用的药物剂量正确，从而保护您的新器官并控制并发症的发生。 保护肾功能最好的方法就是您严格遵医嘱，根据医生指导服药，每天饮足量的水，并定期进行随访。 同时，请记住您在服用其它药物或者非处方药（包括中草药，维生素以及其它营养或保健品）或者其他医生处方的药物前都必须与您的移植医生、护士或药剂师进行商量。您可以填写一张药物治疗信息表并随身携带。在开始任何特殊饮食治疗前与营养师进行商量也同样十分重要。,36,保护您的肾功能2,您也可以考虑在您的日记上将实验室检测结果记录下来，如血清肌酐或血药浓度值，同时还可以记录下您的自身感受。 您可以与移植团队商量其它保护您肾功能的方法。如果您患有高血压或者糖尿病，合理控制血压或血糖对您的肾功能也很有帮助。 在没有与您的医生商量之前，千万不要擅自停药或更改药物剂量。,37,普乐可复新生会.自由绽放 生机无限 请登陆: 或电话咨询 800 820 6711 400 820 6711,38,