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1、1,溶血性贫血概述Hemolytic anemia,2,一、定义,RBC寿命缩短，过早、过多破坏，超过骨髓造血代偿能力引起的贫血。,3,二、分类,（一）按病因分类,4,遗传性椭圆形红细胞增多症,阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）,5,(二)按溶血发生部位分 （RBC破坏场所）,6,7,血管内溶血(10%)： RBC在血管内破坏,8,机械性 心脏瓣膜修复术 行军性血红蛋白尿 毛细血管病 弥散性血管内凝血（DIC） 血栓性血小板减少性紫癜（TTP） 溶血性尿毒症综合征（HUS） 免疫性 急性溶血性输血反应 阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH ） 感染 疟疾 梭状芽胞杆菌败血症 酶缺陷 重度G6PD 缺
2、陷,9,血管外溶血(90%)：RBC在单核-吞噬细胞系统吞噬或破坏,10,11,原 卟 啉,胆 红 素,未 结 合 胆 红 素,胆 红 素 葡 萄 糖 醛 酸 甙,12,三、脾脏在溶贫时的作用,（一）破坏作用：是破坏正常衰老和缺陷RBC的主要场所。 脾结构： 白髓 脾脏 脾窦：由内皮细胞组成， 内皮细胞之间有小孔， 红髓 直径为0.53m 脾索：内有大量淋巴细胞和吞噬细胞。,13,14,15,16,脾内葡萄糖浓度、氧分压、pH值低，血流缓慢。 衰老红细胞阻留在脾内，更加重葡萄糖的消耗，造成pH低、缺氧的非生理性环境，促进RBC脆性升高，易被吞噬。,17,Spleen: Effects on R
3、BCs,18,（二）髓外造血作用：,溶贫时，脾参与造血，故有脾肿大,19,四、溶血后发生的病生变化,血红蛋白大量分解变化 红细胞异常反应 红细胞代偿性增生,20,返回,Hb尿,含铁血黄素尿,21,红细胞形态改变,22,红细胞吞噬现象及自身凝集反应,23,海因（Heinz）小体 体外活体染色后，光镜下发现的12m颗粒状折光小体。 见于不稳定血红蛋白病、G6PD缺陷症和芳香族苯胺或硝基类化合物中毒所致的溶贫。,返回,24,红细胞渗透脆性增加-球形红细胞（靶形和镰形红细胞相反） 红细胞寿命缩短 返回,25,网织红细胞增加：5%20% 外周血中出现幼红细胞： 1%左右的晚幼 红细胞，大红 细胞增多 骨
4、髓造血功能亢进,26,六、临床表现,取决于溶血过程的缓急和溶血的主要场所 急性：见于异型输血 短期大量溶血致腰背、四肢酸痛伴头 痛、高热 重者引起周围循环衰竭、急性肾功能 衰竭、 骨髓再障危象,27,慢性：贫血、黄疸、脾肿大 高胆红素血症并发胆石症和肝损 慢性血管内溶血可有含铁血黄素尿,28,七、实验室检查,肯定溶血的依据 确定主要溶血部位 寻找溶血原因,29,（一）寻找溶血的依据,30,31,1. 有关红细胞破坏增加的检查 （1） 血浆游离Hb测定（敏感） 正常值：40mg/L 意义:血管内溶血时明显增加（60650mg/L）,32,（2） 血清结合珠蛋白测定（Hp）,正常值：0.82.7g
5、/L（火箭电泳法） 溶血存在时，Hp减少。,33,（3） RBC寿命测定,正常值：2535天 51Cr同位素标记，半衰期15天，说明有溶血存在。,34,（4） 血清乳酸脱氢酶同工酶测定,红细胞内含丰富的LDH1、LDH2 正常值：80U250U/L 升高为RBC破坏指标（600U/L）,35,（5）Hb尿测定,36,37,（6）尿含铁血黄素试验（Rous test),38,39,2. 红细胞代偿性增生的检查,血象 见图 网织红细胞计数（无特异性） 正常：0.51.5%,绝对值（2484）109/L 溶贫时达525%甚至75%以上。 骨髓象 见图,40,41,Cabots ring,42,多色性
6、红细胞,43,Howell-Jolly body,44,嗜碱点彩红细胞 返回,45,骨髓象,46,（二）确立溶血部位,血管内溶血 血管外溶血,47,48,复习思考题,1、何谓溶血性贫血？ 2、描述溶血性贫血的分类。 3、如何区别血管内溶血和血管外溶血？ 4、如何诊断溶血性贫血？,49,膜缺陷性溶贫,50,一、遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis, HS),（一）概述 最常见的遗传性红细胞膜缺陷性疾病 发病率1/5000 （北欧） 常染色体显性遗传 半数以上病例有阳性家族史 编码红细胞膜骨架蛋白的基因突变 膜支架系统中收缩蛋白、锚蛋白、肌动蛋白缺陷/缺无致RB
7、C双凹结构丧失。,51,缺陷可能在于 1)肌动蛋白- 收缩蛋白 - band 3 复合物; 2) 收缩蛋白 - 4.1 血型糖蛋白复合物； 3) 双分子层和收缩蛋白间的连接。,52,返回,53,膜脂质丢失 = 变形能力下降 = 脾清除率增加,Normal,Hereditary spherocytosis,细胞膜,细胞骨架,54,55,（二）临床特点,据报道，存在无症状的携带者状态。 血管外溶血。 严重感染、中毒、过敏反应时可呈急性血管外溶血。 贫血达严重程度，出现溶血危象（急性AA表现）,56,二、遗传性椭圆形红细胞增多症,（一）发病机制 最常见为或血影蛋白突变 收缩蛋白结构有缺陷，四聚体结构
8、不能形成。 发病机制图,57,（二）临床特点,隐匿型 溶血代偿型 溶血性贫血型,58,三、实验室检查,（一）确定贫血 Hb 61g/L正常下限，RBC 2.51012/L， Hct与Hb有相关性。,59,（二）贫血分类,MCV轻度下降或正常，MCHC增高，RDW正常遗球 MCV轻度下降或正常，MCHC 正常，RDW升高遗椭,60,（三）确定溶血的检查,1. RBC寿命 2. 网织红细胞 3. LD活性 * 游离Hb,结合珠蛋白测定 * 再选脾B超,61,4. 血涂片,球形球形红细胞（直径6m，厚度2.5m）20%（有价值）10%（可疑） 椭形椭形红细胞（短/长径2530%有价值 中晚幼红、嗜多
9、色性RBC可见。,62,63,64,65,66,5. 骨髓检查,排除其他血液系统疾病 了解有无溶血危象存在,67,6.特殊检查,RBC渗透脆性试验 检测红细胞对不同浓度低渗盐溶液的抵抗力 开始溶血：75.282.1mmol/L (4.44.8g/L)NaCl溶液 完全溶血：47.954.7mmol/L (2.83.2g/L)NaCl溶液,68,等体积的血液加入一系列的低渗NaCl溶液中; 达到平衡; 高速离心并测定光密度. 大多数正常RBC在NaCl浓度约 0.50%时开始结构破坏. 当盐浓度进一步降低 渗漏和溶血增加.,69,70,Osmotic Fragility,71,正常渗透脆性,HS
10、时低渗溶液中的 异常溶血,72,(2)自身溶血试验及其纠正试验,红细胞在37孵育48小时，其间由于膜异常引起钠内流倾向明显增加，ATP消耗过多；或糖酵解途径酶缺乏所引起ATP生成不足等原因可导致溶血，称为自身溶血试验。,73,在孵育时，加入葡萄糖或ATP作为纠正物，观察溶血可否有一定的纠正，称为纠正试验。 正常人红细胞孵育48小时，不加纠正物的溶血率3.5%，加葡萄糖的溶血率1.0%，加ATP纠正物的溶血率0.8%。 本试验不够敏感和特异，仅对遗传性球形红细胞增多症有较大诊断价值，其它多仅为筛选试验,74,(3)酸化甘油溶血试验(AGLT50）,当甘油存在于低渗溶液氯化钠磷酸缓冲液时，可阻止其
11、中的水快速进入红细胞内，使溶血过程缓慢。但甘油与膜脂质又有亲和性，可使膜脂质减少。当红细胞膜蛋白及膜脂质有缺陷时，它们在pH6.85甘油缓冲液中比正常红细胞溶解速度快，导致红细胞悬液的吸光度降至50%的时间（AGLT50）明显缩短。 正常人AGLT50大于290秒 敏感性高，特异性差，作为家系调查的出筛试验。 遗球时常150秒。,75,（4）膜蛋白电泳分析,SDS-PAGE 膜缺陷疾病如遗传性球形红细胞增多症有收缩蛋白等含量减低或结构异常 某些血红蛋白病骨架蛋白等可明显异常,76,四. 诊断及鉴别诊断,（一）诊断 （二）鉴别诊断 自身免疫性溶贫（AIHA）,77,复习思考题,1、常见的红细胞膜
12、缺陷性溶贫有哪些？ 2、用于检查红细胞膜是否有缺陷的检查有 哪些？ 3、如何诊断遗传性球形细胞增多症？,78,酶缺陷性溶贫,79,80,一、红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷症,（一）概述 最常见的遗传性红细胞酶缺陷性疾病 发病率：非洲和地中海区域10% 红细胞的氧化性损伤所致 - 药物、 缺氧、 感染、 发热、 酸中毒或食蚕豆.,81,G6PD基因定位于Xq28，伴性不完全显性遗传 男性（XY）缺陷者：血中所有RBC都缺陷 女性（XX）缺陷者： 杂合子50%RBC缺陷，50%正常 纯合子100%RBC缺陷,82,G6PD基因突变形成的变异体的WHO分类,I类：严重酶缺乏，慢性溶贫 I
13、I类：严重酶缺乏，间断溶血 III类：中度酶缺乏，药物或感染诱导间断溶血,IV类：酶活性正常，无溶血 V类：酶活性升高，无溶血,无临床意义,83,主要为男性发病 多种诱因酶缺陷细胞的正常代谢受破坏引起膜损伤包涵体形成RBC变形性改变，存活期缩短。,84,（二）临床特点,1.分型 （1）急性溶血性贫血药物、感染、代谢 紊乱等诱因 （2）先天性非球形红细胞溶贫 I型 （3）新生儿高胆红素血症 （4）蚕豆病,85,二、PK缺陷症,（一）发病机制 常染色体隐性遗传，男女机会均等。 1. PK有四种同工酶（R，L，M1，M2） 该病主要为R型，即RBC中的缺陷。 2.机制,86,PK缺陷症溶血机制：,红
14、细胞PK缺陷 K+泵调节功能K+、 H2O丢失 RBC粘度 ATP形成减少 Ca2+泵调节失调Ca2+排出 Ca2+与RBC蛋白结合RBC 膜变硬 红细胞中ATP 膜蛋白（收缩蛋白）膜脂质 不能磷酸化RBC膜结构改变 Na+泵调节失调Na+进入RBC RBC中Na+、H2O RBC 肿胀 RBC变形性 停留于脾索 血管外溶血,87,（二）临床特点,三、实验室检查 （一）RBC寿命 （二）网织红细胞 同膜缺陷性溶贫 （三）LD （四）血涂片检查 出现幼红细胞（尤其是PK缺陷症，可出现较多小型边缘不规则的RBC，刺、棘、皱缩RBC及粒细胞、巨核细胞）,88,（五）骨髓检查,（六）特殊检查 1. 自
15、身溶血试验及其纠正试验 结果：均阳性，即溶血率5% ，多者可50% G6PD缺陷 ： ATP：可纠正 但不能纠至正常 G： 同上 PK缺陷 ： ATP：可纠正 G： 不纠正,89,2. 高铁血红蛋白还原试验,90,正常值：定性法（） 半定量法 还原率75% G6PD缺陷定性（），半定量 70%。,91,3.变性珠蛋白小体生成试验,受检RBC乙酰苯肼 作活体染色（甲基紫） 3712h 有变性珠蛋白小体，则膜上形成紫黑色颗粒 计算含5个及以上珠蛋白小体的红细胞的百分率 正常人含5个及以上珠蛋白小体的红细胞一般小于30% G6PD缺乏症常高于45%，故可作为G6PD缺乏的筛检试验。但还原型谷胱甘肽缺
16、乏症也增高；不稳定血红蛋白病含小体的细胞百分率为75%84%，HbH病和化学物质中毒时也增高。 见图,92,93,Heinz Body Haemolytic Anaemia,G6PD deficiency is the most common enzymopathy causing hereditary haemolytic anaemia.,咬合形细胞 、 盔形红细胞,水泡细胞Blister cell,Heinz bodies,94,95,4. G6PD荧光斑点试验和活性测定,NADPH在紫外线照射下会发出荧光 NADPH的吸收峰在波长340nm处，可通过单位时间生成的NADPH的量来测定G
17、-6-PD活性。 正常人有很强荧光,酶活性为（4.971.43）U/gHb G-6-PD缺陷者荧光很弱或无荧光 杂合子或某些G-6-PD变异者则可能有轻到中度荧光,96,5. PK荧光斑点试验和活性测定,标记荧光于NADH上，此时有荧光的NADH变为无荧光的NAD 正常人PK活性斑点在20钟内消失,酶活性15.11.99 U/gHb 荧光斑点不消失或时间延长说明PK活性缺乏 中间缺乏（杂合子）时，荧光25min60min消失 严重缺乏（纯合子）时，荧光60min不消失。,PEP,PK,ADP,ATP,丙酮酸,LD,NADH,NAD,乳酸,97,四. 诊断,有赖于证实酶的缺乏 首先筛选G6PD、PK活性 家系调查有助于诊断,98,复习思考题,1、用于检查红细胞G6PD酶缺陷的检查 有哪些？ 2、G6PD缺陷症的临床类型有哪些?,