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1、中药抗肿瘤作用分子机制研究进展,从天然物质中寻找毒副作用小、安全有效的抗肿瘤药物为近年的研究热点。中药及其有效成分抗肿瘤作用的分子机制研究取得较大进展,可通过诱导细胞凋亡、细胞毒性作用、调节细胞信号转导、诱导细胞分化、逆转多药耐药、抑制端粒酶活性等机制发挥抗肿瘤作用。,抗肿瘤药物发展的重点之一是从天然物质中寻找活性成分。近年来,人们将中药及其提取成分用于抗肿瘤作用的研究,对其分子机制有了不少新的发现。现综述中药体外抗肿瘤作用分子机制的研究进展.,1诱导细胞凋亡 1.1线粒体途径 已逐渐认识到线粒体是细胞凋亡的“中心执行者”,某些与凋亡相关的基因产物(蛋白质和酶)均可定位于线粒体。在细胞凋亡的诱
2、导期,线粒体的结构和功能就开始发生一些特征性的变化。不少中药成分是通过线粒体途径诱导细胞凋亡。等1用人参皂甙的细菌代谢产物处理人肝癌2细胞后,可见典型的细胞凋亡现象.,检测到-3及-8活性升高;线粒体跨膜电位消减,细胞色素释放;胞质因子如、裂解,转入线粒体.而此药不能诱导从大鼠分离的正常肝细胞凋亡。等2报道,-常青藤素诱导鼠白血病388细胞凋亡的重要机制是降低细胞内谷胱甘肽和蛋白硫醇含量,增加活性氧的产生,导致线粒体功能紊乱。,1.2其他途径 有些中药成分可通过其他途径诱导细胞凋亡。白藜芦醇只诱导53表达阳性的2细胞凋亡,而对53表达阴性的3细胞无此效应,提示它可能是通过53途径诱导凋亡的。等
3、3报道大黄素可诱导肝癌细胞凋亡,并观察到凋亡相关因子53、21、-3水平升高。等4报道吴茱萸碱可破坏-2和基因表达的平衡,通过途径诱导人宫颈癌细胞凋亡 .,2细胞毒作用 2.1抑制、蛋白质合成 许多抗肿瘤和扶正中药是通过改变癌细胞和蛋白质代谢来发挥作用的。冬凌草甲素可抑制肿瘤细胞的、及蛋白质的合成,其机制可能是抑制了聚合酶的活性。等5报道紫云英根水提液能抑制胃癌及细胞生长,并可观测到细胞的合成受到抑制,而未出现凋亡。,2.2拓扑异构酶抑制剂 真核细胞的拓扑结构由两种关键拓扑异构酶调节,它们在复制、转录、重组,以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用,如喜树碱化合物即为拓扑异构
4、酶抑制剂,鬼臼毒素类药物为拓扑异构酶抑制剂。研究证实绿茶中提取的表没食子儿茶精-3-没食子酸(-) -3-,可抑制拓扑异构酶、的活性。,2.3抑制有丝分裂及微管蛋白聚合 有些中药成分阻断肿瘤细胞有丝分裂过程,或是通过抑制微管蛋白聚合使细胞分裂停滞于有丝分裂中期。紫杉醇即为此类药物。等6用丹参中分离的处理多种人类肿瘤细胞株后,可观察到细胞周期受阻于有丝分裂期,免疫化学研究显示细胞内微管网络发生改变,实验表明它能够抑制微管聚合。等7报道紫花牡荆素能使细胞停滞于2期,可观测到纺锤体断裂,提示此药具有抗有丝分裂活性的作用。,3调节细胞信号转导 3.1蛋白偶联受体信号转导途径 蛋白接受信号,通过胞内第二
5、信使激活蛋白激酶引起一系列生理效应。蛋白激酶包括依赖性的蛋白激酶()、依赖的蛋白激酶等。蛋白与鸟苷三磷酸()结合后还可激活磷脂酶,水解磷酸肌醇为三磷酸肌醇(3)和二酰基甘油(),作用于2+和蛋白激酶()。,一般认为-与-途径为一种动态的调控关系,前者对细胞增殖起负调节作用,促进其分化,而后者相反。白龙片可使人胃癌细胞内水平和活性升高、含量与活性下降。等8用植物 的水提液和提纯的主要成分去甲二氢煎创木脂酸作用于淋巴瘤-5147细胞,结果显示水提液能升高细胞内水平,同时还阻断了通路和2+的内流,抑制细胞增殖,而去甲二氢煎创木脂酸的抗肿瘤作用只与的抑制相关。,3.2酶偶联受体信号转导途径 酶偶联受体
6、信号通路主要通过蛋白质特定氨基酸残基的磷酸化级联反应来传递信息,一些受体具有酪氨酸激酶活性,而且有些原癌基因成员本身就是蛋白激酶。在大多数肿瘤中,酪氨酸激酶活性升高,许多研究发现黄酮类化合物能抑制此类激酶活性。丝裂原激活的蛋白激酶()磷酸化级联反应是一条重要的信号转导通路,与细胞的增殖、分化密切相关。,包括3组:-端激酶()、细胞外信号调节激酶()和38激酶。可抑制肿瘤细胞酪氨酸激酶和的活性,同时降低原癌基因和的水平。等9报道紫草素能抑制人表皮样癌细胞生长,其机制与降低表皮生长因子受体()、蛋白酪氨酸激酶磷酸化水平,升高的水平有关。本身无酶活性的酪氨酸激酶偶联受体偶联并激活胞内蛋白激酶,继续作
7、用于下游的信号蛋白,其中最重要的为信号转导和转录激活()。等10报道葫芦素能快速降低-转化的33细胞和人类肺腺癌549细胞中的磷酸酪氨酸3的水平,也能够降低磷酸化水平,但不抑制其他信号分子,如或,表明葫芦素为-3途径的选择性抑制剂。,4诱导细胞分化 恶性肿瘤细胞在形态、功能等方面都类似于未分化的胚胎细胞,分化诱导剂可使肿瘤细胞向正常成熟方向逆转,一般不直接杀伤肿瘤细胞。已发现有多种中药成分可诱导肿瘤细胞分化。人参成分可促使肝癌-7721细胞分化,使其细胞形态和超微结构趋于正常,分泌减少 谷氨酰转肽酶(-)及耐热性碱性磷酸酶()活性降低,白蛋白分泌增加且碱性磷酸酶()活性升高,并使211和164
8、表达升高。,等11报道茯苓中的多糖片段可使66.6%的人淋巴瘤937细胞和49.4%的人早幼粒白血病-60细胞诱导分化为成熟的单核细胞和巨噬细胞,表现出正常的生理功能且表达标志性表面抗原11、68和14;同时可检测到-和-水平升高。等12用黑豆中提取的多糖成分加入用单核细胞制备而成的条件培养基,可诱导937细胞分化,同时测得、白介素等水平升高,而单独用多糖或条件培养基处理细胞无此效果,说明多糖成分可能是在条件培养基中激活了单核细胞的免疫反应,从而抑制937细胞增殖和诱导分化。,5逆转多药耐药 肿瘤细胞的多药耐药()是导致肿瘤化疗失败的主要原因之一。的发生机制非常复杂,多药耐药基因-1(-1)编
9、码的-糖蛋白(-)高表达被认为是产生最主要的原因。粉防已碱是目前报道最多的中药单体逆转剂,可增加抗肿瘤药物在耐药细胞内积聚,而对敏感细胞作用不明显。等13报道人参皂甙(3)能促进耐长春新碱的人口腔上皮癌20细胞内123的积聚,逆转细胞对多种抗肿瘤药物的耐药。,实验显示人参皂甙(3)不是通过抑制r-1基因表达和-水平发挥作用,而是与抗肿瘤药物竞争性结合-,从而阻止药物流出。等14用20种自然黄酮类处理乳腺癌耐药蛋白过度表达的-7细胞,大多黄酮类能增加-7细胞内的蒽类药物积聚,逆转蒽类耐药。大量研究证实许多中药复方及一些有效单药还可作用于谷胱甘肽转硫酶、拓扑异构酶等逆转肿瘤细胞耐药,起到增效减毒的
10、作用。,6抑制端粒酶活性 端粒酶具有逆转录酶活性,能以自身亚单位为模板合成端粒,维持细胞染色体端粒长度,从而稳定染色体。端粒酶在分化的体细胞中检测不到,但是在绝大多数肿瘤细胞中端粒酶则重新被激活,使细胞永生化。一些中药可作用于端粒酶,如复方健脾理气方、扶正抑癌汤等,淫羊藿苷也可抑制端粒酶活性,同时上调-21、下调-的表达水平。还有研究表明可抑制多种肿瘤细胞的端粒酶活性。,等15用苦参碱作用于人髓样红白血病562细胞数天后,检测到细胞端粒酶活性显著降低,同时伴随着细胞的明显分化,推测苦参碱可能抑制了端粒酶的模板或蛋白质亚单位等组分的一个或多个基因的表达。等16用蒜素作用于人胃癌 7901细胞,结果显示端粒酶活性被抑制,并且出现细胞凋亡。,7结语 中药抗肿瘤作用具有多靶点、多环节、多效应的特点,同时其毒副作用低,能提高机体免疫力,不易产生耐药性,为近年来研究的热点。中药抗肿瘤作用的分子机制研究虽有较大进展,但仍有待进一步深入研究,如中药诱导凋亡、分化及抑制端粒酶活性的研究大部分停留在对现象的观察及个别指标的检测上;中药逆转的研究作用靶点较单一,主要集中在谷胱甘肽及其相关酶活性和-表达上。抗肿瘤中药的开发和研究应与现代细胞与分子生物学结合起来,进一步探明其作用机制和靶点。,