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1、不同质子泵抑制剂与氯吡格雷的相互作用,通科 窦欲晓,国内现状,随着社会经济的发展和国民生活水平的提高，我国心血管疾病的发病率和死亡率明显上升，每年大约有300万人死于心血管病，占总死亡人口的1/3。心血管病成为老年患者致死的主要原因。血小板的激活和聚集是动脉硬化性心血管疾病和血栓事件发病机制的中心环节，因此，氯吡格雷和阿司匹林等抗血小板等药物成了急性冠脉综合症（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后药物治疗的基石。,背景知识,氯吡格雷最重要的并发症是上消化道出血。已经明确，氯 吡格雷的使用与出血风险升高有关，如果与阿司匹林联用，则更进一步增加了出血尤其是上消化道出血的风险。 2008年,
2、 美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠病学会 (ACG)、美国心脏病协会(AHA)联合发表专家共识, 推荐接受阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板治疗的病人同时需加用PPI, 以减少胃溃疡和胃出血的风险, 继而确立了PPI在使用氯吡格雷抗血小板治疗中的地位。但是。,药物警戒,1.2009年初，美国FDA就氯吡格雷与奥美拉唑等药物相互作用发出药物安全性信息。 2.同年11月份美国FDA警告氯吡格雷与奥美拉唑的相互作用。 3.2010年1月底，CFDA发布的药物警戒快讯里也转载了美国FDA官网关于警告氯吡格雷与奥美拉唑的相互作用。,相互作用机制-代谢特点,作为一种前体药物，氯吡格雷在体内必须经过肝
3、细胞色素P450酶代谢转化成含硫醇的活性成分，才能与血小板P2Y12受体不可逆结合，发挥抗血小板聚集的作用。这一活化的过程需要细胞色素P450酶特别是CYP2C19和CYP3A4参与。 临床常用的PPI多数主要经过细胞色素P450酶（主要为CYP2C19和CYP3A4)代谢，通过同一种同工酶代谢的药物相互竞争，亲和力弱的药物代谢将受到抑制。因此，氯吡格雷和PPI具有相互作用的药理基础。 代谢途径的差异使各种PPI对药物代谢酶的影响不尽相同，与氯吡格雷的相互作用也可能不同。,ETA分析,方法：计算机检索Pubmed/Medline，Cochrane Library，embase，elsevier
4、，ebsco，ovid，SpringerLink，web of knowledge等数据库，以及国内各种文献数据库。运用RevMan4.2软件进行meta分析。 纳入标准:本研究选取了队列研究：暴露组和非暴露组均服用氯吡格雷，不限制服用剂量；暴露组均服用PPI，不限制PPI的种类及剂量；非暴露组未服用任何PPI或者给予安慰剂替代PPI；参加者年龄均18岁；均明确报道有心血管相关事件发生。不符合以上纳入标准的实验则排除。,1冯美蓉,姜葵,吕宗舜,王邦茂.氯吡格雷联用质子泵抑制剂对心血管事件影响的Meta分析.临床荟萃2012年1月20日 第27卷 第2期,对主要负性心血管事件的影响的分析,主要负
5、性心血管事件（MACE）主要包括再入院率，复合性的病死率，再发心肌梗死等. 结果：异质性检验显示差异无统计学意义（P0.05），选用固定效应模型（RR=1.38，95CI1.301.47），差异有统计学意义。提示用PPI的患者使MACE发生率比未服用者增加。,对发生心肌梗死的影响的分析,统计结果分析，有统计学异质性（P0.01），采用随机效应模型（RR1.54，95CI1.112.14），差异有统计学意义。提示服用PPI的患者使得随访期间心肌梗死的发生率比未服用者增加54，差异具有统计学意义。,对发生靶病变血运重建的影响的分析,统计结果分析，质性检验显示差异无统计学意义（P0.05），选用固定
6、效应模型（RR1.25，95CI 1.131.37），差异有统计学意义。提示服用PPI的患者使得靶病变血运重建的发生率比未服用者增加25，差异具有统计学意义。,全因病死率的分析,异质性检验差异有统计学意义（0.01），选用随机效应模型（2.11，95I1.034.30），差异有统计学意义。提示服用PPI的患者在随访期间的全因病死率是未服用者的2.11倍。,小 结,氯吡格雷联用质子泵抑制剂后会增加某些心血管负性事件的发生率，因此在联合使用时应当权衡利弊，尽可能避免相关负性事件的发生。,提出问题,对于急性冠脉综合症（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者同时服用氯吡格雷以及PPI制剂，为尽
7、可能避免相关负性事件的发生选择哪种PPI制剂较好？,不同PPI的代谢途径,奥美拉唑主要经过CYP2C19代谢，埃索美拉唑全部由CYP2C19和CYP3A4代谢，其40%由CYP2C19代谢，雷贝拉唑85是通过非酶代谢。泮托拉唑与P450酶的结合力较奥美拉唑、兰索拉唑弱，而且还可通过硫酸基转移酶的相代谢旁路代谢，故不易发生药物相互作用。,氯吡格雷说明书药物相互作用,1.奥美拉唑80mg每日一次，与氯吡格雷同服或间隔12小时服用，均使氯吡格雷活性代谢物的血药浓度下降45%（负荷剂量）和40%（维持剂量）。这种血药浓度下降可导致血小板聚集抑制率分别降低39%（负荷剂量）和21%（维持剂量）。埃索美拉
8、唑与氯吡格雷可能会产生类似的相互作用。不推荐氯吡格雷与奥美拉唑或埃索美拉唑联合使用。 2.泮托拉唑、兰索拉唑与氯吡格雷联用后，未观察到氯吡格雷代谢物的血药浓度大幅下降。氯吡格雷可以与泮托拉唑联合给药。,一项横向的观察研究,方法：1000名冠状动脉造影术后长期服用氯吡格雷的患者, 通过多电极的血小板聚集度测定(MEA)来判断ADP诱导的血小板凝集速率(AU/min)。在整个试验人群中, 268名(26.8%)病人接受PPI的治疗(泮托拉唑,n=162;奥美拉唑,n=64;埃索美拉唑,n=42),Impact Factor=4.451,2Sibbing DMorath TStegherr JBra
9、un SVogt WHadamitzky MSchmig AKastrati Avon Beckerath N；Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel.Thrombosis and haemostasis 2009 Apr; 101(4):714-9.,试验发现: 1.使用奥美拉唑患者的血小板聚集速295.5(193.5571.2)AU/min 较未使用PPI220.0(143.8388.8)AU/min;P=0.001者明显加快; 2.使用泮托拉唑226.0(150.0401.5)
10、AU/min或埃索美拉唑209.0 (134.8384.8)AU/min的病人与未使用PPI者(P分别为0.69 和0.88)相比, 血小板聚集速率相似。,在PPI和氯吡格雷联合使用中, 由于奥美拉唑降低了氯吡格雷的抗血小板作用将限制奥美拉唑的使用, 在试验中没有观察到泮托拉唑和埃索美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用。,结 论,质子泵抑制剂对CYP2C19的抑制能力,方法：体外研究通过使用人类肝微粒制剂和重组CYP2C19比较目前使用的质子泵抑制剂作为4种细胞色素P450酶抑制剂的特异性和效价。,5种PPI对CYP2C19的抑制效力从强到弱依次为兰索拉唑奥美拉唑埃索美拉唑雷贝拉唑泮托拉唑。雷贝拉
11、唑80%由非酶途径降解成雷贝拉唑硫醚，其代谢产物对CYP2C19具有较强的抑制作用。,结论,3Li XQ, Andersson TB, Ahhtrom M, et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esemeprazole, lansoprazole, pantoprazole and rabeprazole on human cytochrome P450 activitiesJ. Drug Metab Dispos, 2004, 32(8): 821-7,
12、方法:接受氯吡格雷和阿司匹林的87名冠心病患者,43名和44名的患者分别随机接受奥美拉唑 20mg和雷贝拉唑20mg一次，时间为至少2周。在质子泵抑制剂治疗前、后进行ADP 20mol/L诱导的血小板聚集。前后比较两组质子泵抑制剂治疗的平均最大血小板聚集 (MPA)。,一项前瞻性、随机、开放标记的研究,4Siriswangvat SSansanayudh NNathisuwan SPanomvana D;Comparison between the effect of omeprazole and rabeprazole on the antiplatelet action of clopid
13、ogrel.Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society 2010 Oct; 74(10):2187-92.,1.基线定义为 MPA50%或者70%时氯吡格雷无反应性的患者的比例显著增加 2.氯吡格雷无反应性患者的奥美拉唑、 雷贝拉唑组的发生率并没有显著性差异,Incidences of clopidogrel non-responsiveness before and after PPIs treatment.,Before receiving PPIs,After receiving P
14、PIs.,奥美拉唑治疗2周后，平均MPA，ADP刺激后，从40.68显著增加18.82%55.7319.66%（P=0.0001） 雷贝拉唑，平均MPA，ADP刺激后，从36.42 21.39%到48.46 18.80%显著增加 （P = 0.002） 组间比较，增加平均为奥美拉唑、雷贝拉唑组比较无明显差异（19.61% vs12.0424.22% 15.04，P= 0.141）。,小 结,奥美拉唑、雷贝拉唑都可以降低氯吡格雷的抗血小板作用，尽管他们通过CYP2C19代谢有差异，两种药物会影响氯吡格雷的作用相似程度由ADP诱导的血小板聚集测定。 雷贝拉唑取代奥美拉唑可能不是有效的方式来避免在氯
15、吡格雷的抗血小板作用的减量效果。,总 结,1.氯吡格雷联用质子泵抑制剂后会增加某些心血管负性事件的发生率，因此在联合使用时应当权衡利弊，尽可能避免相关负性事件的发生。 2.对于急性冠脉综合症（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者同时服用氯吡格雷以及PPI制剂，为尽可能避免相关负性事件的发生可选择泮托拉唑。,参考文献,1冯美蓉,姜葵,吕宗舜,王邦茂.氯吡格雷联用质子泵抑制剂对心血管事件影响的Meta分析.临床荟萃2012年1月20日 第27卷 第2期 2Sibbing DMorath TStegherr JBraun SVogt WHadamitzky MSchmig AKastrat
16、i Avon Beckerath N；Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel.Thrombosis and haemostasis 2009 Apr; 101(4):714-9. 3Li XQ, Andersson TB, Ahhtrom M, et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esemeprazole, lansoprazole, panto
17、prazole and rabeprazole on human cytochrome P450 activitiesJ. Drug Metab Dispos, 2004, 32(8): 821-7 4Siriswangvat SSansanayudh NNathisuwan SPanomvana D;Comparison between the effect of omeprazole and rabeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel.Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society 2010 Oct; 74(10):2187-92.,