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1、恶性黑色素瘤 病历分享,2014.8.9-by Rison,目 录,病例分析 疾病简介 研究进展,病例分析,患 者 信 息,患者兰，男性，59岁，已婚；卡氏评分：80分。 既往史：无特殊疾病史； 家族史：否认家族中肿瘤、传染病及遗传病史。,2007.07 因“右足跖趾关节处破溃，流脓，关节显露”就诊于福州某医院普外科，行清创等对症处理，未行病理活检及进一步治疗。 2012.11 因上诉症状反复出现，就诊当地医院行右足趾截肢术，术后未取病理。 2014.03 出现头、面、背、腿部等全身多发黑色素痣，就诊当地医院，取右足肿物活检术，标本送检艾迪康医学检验所病理科，病理提示：（右足）恶性肿瘤。 20
2、14.04 我院病理会诊：,诊 治 过 程,免疫组化,黑色素痣及肿大淋巴结分布,右腹股沟两个肿大淋巴结 （45cm，22cm ）,右足趾,黑色素痣分布,黑色素痣分布,PET-CT示：右足拇指呈术后改变，呈高代谢，考虑肿瘤复发，伴右侧腹股沟区、右髂窝、右下肢皮下多发淋巴结转移；右侧颈后皮下（颈5平面）、左侧腹壁皮下（腰3椎体上缘平面）、左大腿根部外后缘及左小腿上段前外侧软组织呈高代谢，考虑肿瘤转移.,PET-CT RESULT,原发病灶,右侧颈后,右髂窝,右下肢皮下,右侧腹股沟区,诊断： 1、恶性黑色素瘤（右足趾 期） 2、皮肤继发恶性肿瘤 3、淋巴结继发性恶性肿瘤,病 例 资 料,既 往 治
3、疗 一 览 表,恶性黑色素瘤 ？,恶性黑色素瘤：来源于黑色素细胞的高度恶性，易转移，预后差，对化疗放疗均不敏感的恶性肿瘤。 多发于四肢末端、头、颈部皮肤等，也可发生在躯干皮肤，少数于皮肤以外的黏膜 部位，如直肠、肛门、食管 和眼内。,Malignant melanoma(MM),流 行 病 学 中 国,07年国内发病率0.46/10万，标准化发病率为0.25/10万 增长最快的恶性肿瘤；死亡率高，仅次于肺癌占第二位 皮肤和粘膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要亚型 中国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡 分期、厚度为中国黑色素瘤患者的预后不良因素，皮肤黑色素瘤预后好于粘膜黑色素瘤 中位年龄为
4、45-50。,临床诊断,早 期 诊 断,皮肤黑色素瘤的早期临床症状可总结为“ABCDE 法则”： A: 非对称( Asymmetry) ，色素斑的一半与另一半看起来不对称。 B: 边缘不规则( Border irregularity) ，边缘不整或有切迹、锯齿等， 不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓。 C: 颜色改变( Color variation) ，正常色素痣通常为单色，而黑色 素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、 黑甚至白色等多种不同颜色。 D: 直径( Diameter) ，色素斑直径56mm或色素斑明显长大 时要注意; 黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直
5、径 5mm 的 色素斑; 直径大于1cm的色素痣最好做活检评估。 E: 隆起( Elevation) ，一些早期的黑色素瘤整个瘤体会有轻微的隆 起。 -未病先防，即病防变,临 床 诊 断,病理学检查是黑色素瘤确诊甚至分期的金标准 免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段。 S-100、HMB-45 和波形蛋白( Vimentin) 是诊断黑色素瘤的较特异指标。 另外，HMB-45 在诊断恶性黑色素肿瘤方面比S-100 更具特异性。 有条件者，可检测相关的分子标志物。,根据不同遗传学特点-新的病理亚型分类,Curtin JA et al .J Clin Oncol. 2006 Sep 10;
6、24(26):4340-4346.,CSD：chronic sun-damaged，慢性阳光损伤型；Non-CSD：非慢性阳光损伤型,特 点,中国黑色素瘤基因突变情况 BRAF突变率约25%，90%为V600E突变 C-KIT突变率约11%，扩增率约8%,2010 年恶性黑色素瘤AJCC 第7 版分期(1),原发肿瘤(T) TX 原发灶无法评价 T0 无肿瘤证据 Tis 原位癌 T1a 厚度1.0mm，无溃疡，有丝分裂率1/mm2 T1b 厚度1.0mm，有溃疡，有丝分裂率1/mm2 T2a 1.01 2.0mm 不伴溃疡 T2b 1.01 2.0mm 伴溃疡 T3a 2.01 4.0mm 不
7、伴溃疡 T3b 2.01 4.0mm 伴溃疡 T4a 4.0mm 不伴溃疡 T4b 4.0mm 伴溃疡,N 淋巴结,区域淋巴结(N) Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无淋巴结转移 N1 1 个淋巴结转移 N1a 隐性转移( 病理诊断) N1b 显性转移( 临床诊断) N2 23 个淋巴结转移 N2a 隐性转移( 病理诊断) N2b 显性转移( 临床诊断) N2c 非簇样移行转移或卫星灶( 但无移行转移) N3 4 个淋巴结转移， 或簇样转移结节/移行转移， 或卫星灶合并区域淋巴结转移,M 远处转移,远处转移 Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1a 皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移 M
8、1b 肺转移 M1c 其他内脏转移 或任何远处转移伴LDH升高,CSCO 临床分期及诊治流程,临 床 分 期,诊 治 流 程,诊 治 流 程,诊 治 流 程,诊 治 流 程,治 疗,临床治疗原则,尽早手术切除病变组织（根治性手术+淋巴结清扫术 ） 配合化疗、生物、物理、放疗及中医药等综合治疗模式,肿瘤内科治疗,单纯化疗 -无明显益处 联合化疗 免疫治疗 细胞因子治疗 过继免疫治疗 免疫靶向治疗 疫苗 靶向治疗,化 疗,常用化疗方案,单药 Dacarbazine Temozolomide 联合化疗 CDB (DDP+DTIC+BCNU) CDBT (DDP+DTIC+BCNU+TAM) CVD
9、(DDP+VLB+DTIC),DTIC,FDA最早批准化疗药物 客观有效率15-20(CR5%)，但是不能延长总生存期 毒副反应：食欲下降、严重的恶心/呕吐、骨髓抑制、流感样症状 常用剂量： 200mg/m2 d1-5 q3w 或 800-1000mg/m2 d1 q3w（CSCO）,TMZ 二线治疗一般推荐紫杉醇联合卡铂方案（2008NCCN）。 长期以来，DTIC 是晚期黑色素瘤内科治疗的“金标准”，目前其他化疗药物在总生存上均未超越DTIC。,免疫治疗,免 疫 治 疗,恶性黑色素细胞多具有特异性抗原，在患者血清中可查到自身肿瘤抗体存在 有报道称部分恶黑可有自发消退现象，提示本病与免疫有关
10、 免疫疗法可通过增强机体免疫反应，达到杀灭残余肿瘤细胞、控制肿瘤生长、防止肿瘤复发 免疫逃逸、免疫耐受与黑色素瘤发病密切相关,细 胞 因 子 治 疗,治疗MM的细胞因子主要有IFN-2a/IL-2 IFN-2a： 1、目前为止，世界多个肿瘤中心及协作组分别进行了低、中、高剂量干扰素的临床实验，结果表明可能仅高剂量干扰素对MM有效。 2、高剂量的干扰素每周注射3次可使55%的病人有临床疗效以及50%的病人今后的1.5年病情无复发。 IL-2： 1、国外研究显示高剂量白介素60-72Wiu/kg，静脉注射1/8h,8-14次一周期,可获得CR:6%，PR:16-20%,过 继 免 疫 疗 法,过继
11、免疫治疗研究最多的是: LAK(Lymphokine actived killer,淋巴因子激活的杀伤细胞) 肿瘤患者自体免疫细胞在体外经大剂量IL-2培养后回输可使肿瘤转移灶消退，称为LAK 美国六家医疗单位组织了对LAK/IL-2的临床治疗试验，结果显示有效率9-35% TIL(Tumor infiltrating lymphocyte,肿瘤浸润性淋巴细胞) TIL细胞是肿瘤组织分离出的淋巴细胞经IL-2培养产生 自体TIL加大剂量IL-2有效率达33%，皮下来源（49%）淋巴结来源（17%）,免疫靶向治疗,免疫调节性单克隆抗体治疗包括： PD-1（Programmed death 1，死
12、亡因子1） 激活后在淋巴细胞上表达的一种受体，参与系统抑制激活淋巴细胞的负调控，肿瘤利用此系统逃避宿主的免疫识别。 Nivolumab(MDX-1106) Pembrolizumab(MK-3475) CTLA-4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,细胞毒T淋巴细胞相关抗原4) 是T细胞膜表面表达的抑制性受体，对免疫应答起负调节作用。 Ipilimumab(易普利单抗) Tremelimumab(曲美目单抗),2014 ASCO新进展：,摘要LBA9000：抗PD-1单克隆抗体MK-3475治疗411例黑素瘤患者的 有效性和安全性研究。 进
13、展期的不可切除的疾病 ECOG PS 0-1 伊匹单抗 治疗过进展的患者（Ipi-T)221例 未接受过伊匹单抗 治疗的患者（Ipi-N)190例 接受不同剂量pembrolizumab【MK-3475,人源化抗程序死亡（PD）-1单抗】。 结果：ORR：Ipi-N组40% PFS :24W Ipi-T组28% 23W 1年OS:69% 这个药物预期在美国能在今年下半年批准。,摘要LBA9002：Nivolumab（NIVO，人源化抗PD-1单抗）的I期临床试验： Nivolumab未使用过Ipilimumab治疗III/IV患者疗效和安全性。 这是一项PD-1抑制剂临床试验中随访时间最长的研
14、究 62%的缓解超过24周，中位缓解持续期22.9个月 生存结果： 2-yr OS: 48%; 3-yr OS: 41% 中位PFS达9.7个月,2014 ASCO新进展：,摘要LBA9003：Ipilimumab联合Nivolumab治疗BRAF突变的晚期黑素瘤 患者的生存期、缓解时间和有效率的I期临床研究 在接收联合治疗的患者中有42% ORR 和 17% CRs和82% 肿瘤的缩小 最佳剂量治疗过程中有62% 存在 3/4 的不良反应 :包括肝功酶异常，脂肪酶异常，淀粉酶异常，皮疹，结肠炎 BRAF 状态, PD-L1的肿瘤染色与治疗反应无明显的相关性 患者的治疗反应与Nivolumab
15、 在启动之前的血浆伊匹单抗水平存在相 关联,2014 ASCO新进展：,摘要LBA9008： Ipilimumab（伊匹单抗）对比安慰剂治疗根治性切除的期黑素瘤有效性和安全性的期临床试验初步结果 安慰剂对于可切除的 IIIa-c 恶性黑色素瘤中位RFS: 17 mos ， 而伊匹单抗组为 26 mos (HR: 0.75; P = .0013) 所有的分期都有改善, 不管是否初始有溃疡, 或者宏观、微观的淋巴结 阳性。 Grade 3/4 不良反应率: 42%，52% Ipilimumab组退出治疗。 为了这些疗效的取得，遭受了巨大不良反应，这个是否值得？,2014 ASCO新进展：,肿 瘤
16、疫 苗,通过患者体内导入肿瘤抗原来激发患者的特异性抗肿瘤免疫反应。具有特异性高，效应维持长的特点。已成研究热点之一。 全细胞及细胞裂解疫苗、肽疫苗、GM-CSF肽疫苗。 -暂无生存益处数据 -购买不到 -等待与其他药物联合的研究,靶向治疗,靶向治疗是未来的主要方向,黑色素瘤细胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因变异，针对其表达产物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗 早期临床研究结果显示，靶向药物单药疗效不理想，联合化疗后疗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、抗CTLA-4单抗、抗BCL-2等药物已进入了临床实践阶段； 索拉非尼联合DTIC的II期研
17、究延长了PFS ,但是III期的结果是阴性的。 在有效率方面取得阳性结果的有抗BCL-2单抗联合DTIC的III期临床研究。,晚期全身治疗个体化靶向治疗,Vemurafenib(威罗菲尼，BRAFV600E抑制剂) 临床试验（、期）已证实其对BRAFV600E突变MM患者的有效性，有效率约为60% 80%。 国内未上市，我国BREFV600E变异率近26%，虽不如白种人高，但仍可能解决1/4的患者的问题 Dabrafenib(达拉菲尼，BRAFV600E抑制剂，13年FDA批准) Imatinib(伊马替尼，KIT 抑制剂) 有效率不如BRAFV600E抑制剂， 将伊马替尼作为KIT 突变或扩增的晚期黑色素瘤患者的类证据推荐。,非特异性靶向治疗,恩度 2012郭军教授一项多中心期临床研究 恩度联合DTIC VS 单药DTIC 中位PFS= 4.5m VS 1.5m 中位OS = 1 2m VS 8 m 贝伐单抗（Bevacizumab） MM在生长和转移进展中VEGF起重要作用。 联合化疗在临床中取得中等度临床效果,粘膜黑色素瘤,粘膜黑色素瘤主要指来源于头颈部、消化道和泌尿生殖道粘膜的黑色素瘤。 术后辅助治疗推荐TMZ /DTIC 为主的辅助化疗46 个周期。 对于鼻腔黑色素瘤还建议行局部辅助放疗以期提高局部控制率。,小 结,Thank You !,