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1、本体在疾病相关问题中的应用研究生物信息学以信息科学的计算方法和技术为手段 , 以数学理论和模型为基础 , 采用计算理论和方法解决生物信息学相关问题。疾病与人类健康密切相关 , 是生命科学研究的重要问题。以生物网络为代表的系统生物学研究方法是疾病研究的有效工具 , 包括蛋白质相互作用网络、基因调控网络、代谢网络在内的生物网络不仅反映了蛋白质 / 基因 / 疾病等个体间的关联 , 也包含更高层次的生物模块、 通路等组织形式。本体是生物医学研究的重要工具 , 利用本体中条目构成的受控词汇表 , 可对基因、疾病等概念进行规范描述及比较 , 有助于解决相关概念缺乏统一描述的问题。基因本体、人类表型本体、
2、疾病本体、哺乳动物表型本体等生物医学本体可对基因之间、 疾病之间不同角度的相似性进行刻画 , 已在疾病基因排序、蛋白质相互作用预测等疾病相关问题中被应用。本文以生物医学本体在疾病相关问题中的应用为对象 , 开展了以下研究工作 , 论文的主要工作和创新如下。 1. 构建了基于人类表型本体和哺乳动物表型本体的语义相似性及富集分析工具。 目前缺乏利用人类与哺乳动物表型本体进行语义相似性分析工具 , 首先解析人类和哺乳动物表型本体数据 , 将本体中包含的表型条目的内容及关联关系封装为数据对象 , 并构建软件工具。其次 , 构建基于人类与哺乳动物表型本体的语义相似性分析和富集分析工具 , 提供多种语义相
3、似性度量指标及富集分析方法 , 用于分析基因间和疾病间在表型层面的相似性 , 以及基因集合和疾病集合的表型特征。实验分析表明 ,基于表型本体的语义相似性能较好地刻画基因与疾病在表型层面的相似性 , 基于表型本体的富集分析可用于研究疾病和基因集合的表型特征 , 提供了不同于基因本体的视角。 2. 提出了集成多种类型的异质特征进行蛋白质相互作用预测方法 , 并在不同类型的蛋白质相互作用数据中 , 分析了不同的生物和网络拓扑特征的预测能力。分别在物理相互作用和共复合体相互作用数据上 , 分析了两个蛋白质之间的基因本体语义相似性、 共通路性、相互作用网络中拓扑特性对于蛋白质相互作用的预测能力 , 并集
4、成多种异质特征进行蛋白质相互作用预测。实验分析表明 , 在不同类型的相互作用数据上 , 不同的特征的预测效果存在较大差异 , 而集成生物和拓扑特征可以达到较好的预测效果。3. 提出了集成表型与组织特异数据的疾病基因排序方法。 该方法基于由蛋白质相互作用网络和疾病网络构成的异质网络模型 , 在构建蛋白质相互作用网络和疾病网络时 , 集成了组织特异性和表型特征。 同时 ,分析了组织特异性与表型特征在疾病基因排序中的作用。 多种排序方法的实验分析表明 , 在组织特异蛋白质相互作用网络上集成表型特征 , 其排序效果优于使用原本的组织特异蛋白质相互作用网络。 其他研究工作常用包含 5080 个疾病相似性
5、数据集 , 本文提出的疾病网络构建方法也可用于不包含在此数据集中的疾病。 4. 提出了基于跨物种数据的疾病基因排序方法。通过集成人类和哺乳动物表型本体 , 将人类和小鼠的表型数据进行跨物种映射 , 结合人类疾病与小鼠疾病模型的关联关系及人与小鼠的同源基因关系 , 利用小鼠疾病数据进行人类疾病基因排序。实验分析表明 , 将小鼠的疾病数据补充到人类数据中 , 可提高人类疾病基因排序效果。 另一方面 , 基于同源基因关系 , 将人类和小鼠的组织特异蛋白质相互作用数据进行集成, 构建跨物种的组织特异蛋白质相互作用网络。多种排序方法的实验分析表明, 跨物种组织特异网络的疾病基因排序效果优于人类组织特异网络。