塞来昔布GI安全性PPT3-29.ppt

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1、全胃肠道安全优势 镇痛安心之选 -陈小红,目录,选择性COX-2抑制剂的出现是历史的进步 NSAIDs百年历程 非选择性NSAIDs相关胃肠道损害 理性评估选择性COX-2抑制剂的安全性 塞来昔布上消化道安全性 塞来昔布下消化道安全性 塞来昔布经济学优势 小结,选择性COX-2抑制剂的出现 是历史的进步,NSAIDs兼备镇痛抗炎作用临床应用广泛,NSAIDs多数兼具解热、镇痛、抗炎作用，用于发热、疼痛和炎症的对症治疗1 全球每天服用此类药物的患者达3400万1 在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物1,对乙酰氨基酚,NSAIDs(除对乙酰氨基酚),临床常用镇痛药物2,镇痛,镇痛,阿片类药物,

2、镇痛+抗炎,徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:132-133 孙燕等，麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材，2004:28-29,消化道不良反应成为困扰非选择性NSAIDs临床应用的主要问题 科学家成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-2 1,世界第一个NSAIDs阿司匹林诞生1,西乐葆获SFDA批准在中国上市 塞来昔布：目前FDA唯一批准使用的选择性COX-2抑制剂 2,挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题 1,全球第一个选择性COX-2抑制剂-西乐葆 (塞来昔布)获FDA批准在美国上市 1,NSAIDs纷纷面世，包括布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、萘丁美酮等 1,特耐(帕瑞昔

3、布钠)：全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂中国上市，适用于手术后疼痛的短期治疗 3,1899年,1960-,1999年,1990 - 初,2001年,徐建国等，疼痛药物治疗学，2007：131，156 Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073 Dirk O. Stichtenoth,et al. Drugs. 2003;63(

4、1):33-45,2008年,NSAIDs百年历程,非选择性NSAIDs相关 胃肠道损害,非选择性NSAIDs显著增加GI不良事件发生率,上消化道出血(UGIB)发生率显著增高3.2倍,下消化道出血(UGIB)发生率显著增高2.6倍,已校正协变量包括：年龄、种族和性别。因为某些患者可能同时服用NSAIDs和阿司匹林，所以GI不良事件发生率并不等于UGIB和LGIB发生率的相加。数据显示，UBIG发生率略高于LGIB，但并不具有统计学差异(p=0.314)。,1. Laine L. J Cardiovasc Pharmacol 2006;47 Suppl 1:S60-66. 2. Wilcox

5、CM et al. Dig Dis Sci 1997;42:990-997.,NSAIDs相关胃肠道高危因素,中华医学会骨科学分会。中华骨科杂志，2008(28)1:78-81 Alberto Pilotto. Best Practice 120:594606,非选择性NSAIDs消化道损害特点: 1早 2高 3危害,一早 发生早： 健康人服用萘普生1周，即有19%的患者出现镜下胃溃疡1 健康人服用双氯芬酸2周，即有75%的患者出现小肠损伤3,胃溃疡2,小肠损伤2,Simon LS,et al. Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602. 图片由北京协和医院消化科医生

6、郭树彬提供. Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8,非选择性NSAIDs消化道损害特点: 1早 2高 3危害,二高 发生率高： 消化不良平均发生率为10-12%，最高可达50%1 服用2个月以上非选择性NSAIDs，平均镜下胃溃疡发生率为21%2 三危害 隐匿性强，后果严重： 美国1997年ARAMIS研究 因不良反应入院的患者中，81%在严重发作前没有征兆3 美国每年约有16500人死于非选择性NSAIDs相关并发症3 服用非选择性NSAIDs的患者，每年胃肠道事件相关的死亡率： OA-0.1%；RA-0.2%3,Singh and Rosen R

7、amey. J Rheumatol Suppl. 1998;51:8-16. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. Singh G,et al. The Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24,58%,42%,19%,81%,无前驱症状,有前驱症状,消化性溃疡1,严重胃肠道并发症*2,Armstrong, Blower. Gut. 1987;28:527-532; Singh et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.,服用非选择性NSAIDs后引发严重胃肠道并发症

8、，81%发病前没有征兆,*严重胃肠道并发症包括：上/下消化道出血、症状性胃炎、溃疡、胃幽门梗阻和导致住院的严重不良反应(胃痛和/或消化不良、恶心、呕吐、腹泻),Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. Schaffer D et al. Med J Aust 2006;185:501-506. Shi W et al. Clin Drug Investig 2004;24:89-101.,非选择性NSAIDs服用2个月以上的胃肠道风险 1 5名患者中有1人发生内窥镜下溃疡 68名患者中有1人发生症状性溃疡 145名患者中有1人发生出血性溃疡 1200名患者中

9、有1人死于出血性溃疡,非选择性NSAIDs的胃肠道风险,非选择性NSAIDs可在服用数月内显著增加严重胃肠道不良事件发生风险，其高风险在整个治疗过程可持续存在2,药物的不良反应及停药多于治疗早期出现3,理性评估塞来昔布的 消化道安全性,上消化道安全性,塞来昔布 FDA批准的全球第一个选择性COX-2抑制剂 独特作用机制成就卓越品质,塞来昔布治疗剂量下选择性抑制COX-2，不抑制 COX-1的生理功能,徐建国等，疼痛药物治疗学,2007:132,154,156,一项针对亚洲人群的研究，塞来昔布胃肠道溃疡发生率与安慰剂相似,胃肠道溃疡发生率,发生率(%),塞来昔布(n=463),安慰剂(n=473

10、),一项一般人群的随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入936例患者，评估长期服用塞来昔布(n=463)或安慰剂(n=473)的胃肠道与心血管风险。优势比(odds radio)=1.13，95% CI=0.58-2.19 vs安慰剂。,Feng GS et al. World J Gastroenterol 2008;14:4535-4539.,非选择性NSAIDs相关上消化道溃疡发生率,与应用非选择性NSAIDs相关的内镜下胃肠道损伤调查，评估了RA或OA患者的上消化道溃疡发病率。患者在此前6个月内持续服用非选择性NSAIDs，或因消化道不良事件而不能耐受继续应用非选择性NSAIDs，或疑似NS

11、AIDs相关胃十二指肠损伤。有显著意义的损伤被定义为“10处以上的侵蚀、渗出或出血、溃疡等”。,Cheatum DE et al. Clin Ther 1999;21:992-1003.,Singh G et al. Am J Med 2006;119:255-266.,对比非选择性NSAIDs，塞来昔布显著降低OA患者溃疡并发症发生率约7倍,NSAIDs相关严重上消化道不良事件发生率,溃疡发生率/100患者年,非选择性NSAIDs (双氯芬酸50mg BID/萘普生500mg BID),塞来昔布 (100mg BID/200mg BID),*p=0.008 vs. 非选择性NSAIDs,塞来

12、昔布对比非选择性NSAIDs显著降低溃疡并发症发生率,一项多中心、多国家、随机、双盲、活性药物对照研究，纳入来自39个国家的13,194例OA患者，分别接受塞来昔布100mg BID(n=4393)，塞来昔布200mg BID (n=4407)，萘普生500mg BID (n=905)，双氯芬酸50mg BID (n=3489)治疗。优势比(odds radio)： 7.02(95% CI 1.46-33.80)，评估塞来昔布与非选择性NSAIDs的疗效和上消化道安全性。,塞来昔布对比非选择性NSAIDs上消化道并发症发生率更低,上消化道并发症加上症状性溃疡的发生率(%),Silverstei

13、n FE et al. JAMA 2000:284:1247-1255.,塞来昔布400mg BID(n=3987),非选择性NSAIDs组*(n=3981),*非选择性NSAIDs包括：布洛芬800mg TID；双氯芬酸75mg BID,*,* p=0.02 vs 非选择性NSAIDs,一项双盲、随机对照研究(CLASS研究)，纳入年龄18岁、诊断为OA/RA 3个月以上的7968例患者，随机分为塞来昔布组 400 mg BID (n=3,987)，双氯芬酸组 75 mg BID (n=1,996)，布洛芬组 800 mg TID (n=1,985)。研究时间为1998.9-2000.3。,

14、Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255.,* p=0.02 vs 非选择性NSAIDs,塞来昔布 (n=3987) 非选择性NSAIDs* *(n=3981),症状性消化道溃疡发生率,未同时服用阿司匹林,对比非选择性NSAIDs，塞来昔布 用于未同时服用阿司匹林的患者具有更优的消化道安全性 用于同时服用阿司匹林的患者具有相似的消化道安全性,同时服用阿司匹林,*,*非选择性NSAIDs包括：布洛芬800mg TID；双氯芬酸75mg BID,一项双盲、随机对照研究(CLASS研究)，纳入年龄18岁、诊断为OA/RA 3个月以上的7968例患者，

15、随机分为塞来昔布组 400 mg BID (n=3,987)，双氯芬酸组 75 mg BID (n=1,996)，布洛芬组 800 mg TID (n=1,985)。研究时间为1998.9-2000.3。,症状性消化道溃疡发生率,服用塞来昔布的患者与双氯芬酸+奥美拉唑联合用药患者的溃疡性出血复发率相似,为期6个月的溃疡性出血复发率评估,溃疡性出血复发率(%),塞来昔布 200mg BID(n=144),双氯芬酸75mg BID +奥美拉唑20mg QD(n=143),一项为期6个月的前瞻性、随机、双盲研究，纳入287例患者，评估具有出血高危因素患者服用塞来昔布(n=144)与双氯芬酸+奥美拉唑

16、(n=143)联合给药的溃疡性出血的复发率。以下数据为平均值(95%置信区间CI )。,Chan FK et al. N Engl J Med 2002;347:2104-2110.,塞来昔布治疗急性踝扭伤的上消化道不良事件发生率低于双氯芬酸缓释剂,上消化道不良事件发生率,发生率(%),塞来昔布 200mg BID(n=189),双氯芬酸缓释剂 75mg BID(n=181),一项为期7天的多中心、随机、双盲、平行研究，纳入370例1-2度急性踝扭伤亚洲患者，在发病48小时内接受药物治疗，随机分为两组：塞来昔布组(n=189)首剂400mg，随后200mg，每日2次；双氯芬酸缓释剂组(n=18

17、1)，口服75mg，每日2次；评估塞来昔布与双氯芬酸缓释剂的上消化道安全性1。,Nadarajah A et al. Singapore Med J 2006;47:534-542. 踝部扭伤的治疗和护理，国外医学护理学分册，2002年第21卷第3期,注：依据踝部体检结果特别是承重能力，可将踝扭伤按其严重程度分为III级。I级踝扭伤是韧带的过度牵张，投有任何撕裂，踝关节保持相对稳定。I级踝扭伤是韧带或韧带群的某种撕裂，从而导致不同程度的关节不稳。II级踝扭伤是踝部的严重受伤，包括一处或多处韧带的完全断裂，周围骨质可能碎裂，整个关节不稳定2。,理性评估塞来昔布的消化道安全性,下消化道安全性,与N

18、SIADs有关的下消化道不良事件发生率,Angel Lanas,et al.Gastroenterol Clin North Am. 2009 Jun;38(2):333-52.,选择性COX-2抑制剂对比ns-NSAIDs具有更好的下消化道安全性,Angel Lanas,et al.Gastroenterol Clin North Am. 2009 Jun;38(2):333-52.,研究显示，选择性COX-2抑制剂短期应用不会影响粘膜渗透性，并且可显著降低下消化道不良事件发生率约50% 研究显示，萘普生显著影响胃粘膜渗透性 萘普生、吲哚美辛、美洛昔康显著影响小肠渗透性 塞来昔布不影响胃、小

19、肠、结肠粘膜渗透性 胶囊内窥镜显示，选择性COX-2抑制剂应用于健康受试者，下消化道安全性ns-NSAIDs+PPI,治疗2周后，应用塞来昔布患者小肠粘膜损伤平均数量对比萘普生+奥美拉唑下降9倍,每例患者小肠粘膜损伤数量,*,*p0.001萘普生/奥美拉唑 vs 安慰剂 p0.001塞来昔布 vs 萘普生/奥美拉唑 p=0.04 塞来昔布 vs 安慰剂,萘普生500mg BID +奥美拉唑20mg QD (n=111),塞来昔布 200mg BID (n=115),安慰剂 (n=113),9倍,Goldstein JL et al. Clin Gastroenterol Hepatol 200

20、5;3:133-141.,小肠粘膜损伤平均数量,一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，纳入365例健康受试者，经胶囊内窥镜检测并记录为基线水平，随后随机接受塞来昔布200mg BID(n=120), 萘普生500mg BID +奥美拉唑20 mg QD (n=118) 或安慰剂 (n=118) 治疗2周，评估塞来昔布对比萘普生+奥美拉唑用于健康受试者的小肠粘膜损伤发生率。,塞来昔布血色素下降20g/L不良事件发生率显著低于非选择性NSAIDs,血色素下降20g/L不良事件发生率(%),非选择NSAIDs*,塞来昔布200-400mg,一项荟萃分析，包括31项研究，纳入39605例患者

21、，旨在通过该分析增进对塞来昔布治疗OA或RA不良事件的了解。评估终点：停药，内窥镜可见溃疡，胃肠道或心肾不良事件，血液检测发生较大变化。,*非选择性NSAIDs包括萘普生、对乙酰氨基酚、双氯芬酸和洛索洛芬。相对危险度0.71 (95% CI 0.550.91),Moore RA et al. Arthritis Res Ther 2005;7:R644-665.,血色素下降20g/L不良事件发生率,理性评估塞来昔布的消化道安全性,经济学,塞来昔布治疗组GI不良事件发生率最低,CI：置信区间；H2RA；H2受体拮抗剂；PPI；质子泵抑制剂,Maiwenn J.AI, et al. Value H

22、ealth. 2008 Jul-Aug;11(4):589-99.,一项为期6个月，纳入8项研究，涉及6779例患者的研究。入选患者依据GI危险因素分为：低度危险患者(36.6%)；中度危险患者(37.9%)；高度危险患者(25.5%)。评估塞来昔布和NSAIDs(共6个治疗组)的上消化道安全性与经济学之间的平衡性,塞来昔布是具有胃肠道高危因素的OA/RA患者的首选,Maiwenn J.AI,PhD.,et al.Value Health. 2008 Jul-Aug;11(4):589-99.,只有尽可能的避免不良反应才是真正省钱！,药物选择需要关注患者的生活品质,骨关节炎患者应用塞来昔布或非

23、选择性NSAIDs加PPIs日费用对比,CEL_ASIA_CostTool 2009,对于非选择性NSAIDs，大约每花费1美元， 都要另外花60美分在其引发的不良事件上,陈文等.中华风湿病学杂志. 2002, 6:31-34,高达16.5%的患者在出血前10天内服用过 非选择性NSAIDs，未服用其他致胃肠出血的药物,短期服用非选择性NSAIDs即可导致高额花费,塞来昔布-物超所值的抗炎镇痛药,与非选择性NSAIDs相比，塞来昔布具有更好的胃肠道安全性 塞来昔布减少50%因不良事件所消耗的医疗费用 与双氯芬酸+奥美拉唑联合用药相比，塞来昔布直接降低了11%用于治疗关节炎的医疗费用,塞来昔布,

24、非选择性NSAIDs,平均经济学效益比*,*平均经济学效益比=药物产生的医疗花费与其镇痛疗效之比,CEL_ASIA_CostTool 2009,指南推荐,Simon LS et al.(2002) Clinical Guideline No.2. American Pain Society AGS Panel on Persisons Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc.2002;50suppl:S205-S224 中国医学会骨科学分会，中华骨科杂志2007(27)10:793-796 Thomas J. Schnitzer et al. Journ

25、al of Pain and Symptom Management.2002;23(4s):S24-S30 ,美国疼痛学会,治疗中、重度骨关节炎和类风湿关节炎疼痛，应使用 选择性COX-2抑制剂1,美国老年病学会,需长期每日服用镇痛药物的患者应避免应用非选择性NSAIDs； 需服用NSAIDs的老年患者应使用选择性COX-2抑制剂或非 乙酰水杨酸类2,中国医学会骨科分会,如果患者胃肠道不良反应的危险性较高，可选用选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAIDs加用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂或米索前列醇等胃黏膜保护剂3,欧洲风湿病防治联合会,美国风湿病学会,胃肠道高风险患者，应选用选择性COX-2

26、抑制剂或使用非选择性NSAIDs加胃黏膜保护剂4,5,全胃肠道安全优势，镇痛安心之选 选择性COX-2抑制剂的出现是历史的进步 非选择性NSAIDs显著增加GI不良事件发生率 非选择性NSAIDs消化道损害特点:1早 2高 3危害 塞来昔布对比非选择性NSAIDs显著降低上消化道并发症发生率 塞来昔布下消化道安全性非选择性NSAIDs +PPI 塞来昔布-物超所值的抗炎镇痛药,小结,引领品牌，彰显实力,全球处方量最大的NSAIDs品牌1 上市后超过10年的临床验证 FDA唯一批准的选择性COX-2抑制剂2 2008统计，每月处方量超过1,000,000份3 各项临床研究涉及塞来昔布使用者超过1

27、74000例4-14,IMS Data October 2008. Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An American College of Rheumatology White Paper.2008;1058-1073 About Celebrex. 2008. Available at URL: Accessed June 26, 2008. . Singh G et al.Am J Med 2006;119:255-266. White

28、 WB et al. Am J Cardiol 2007;99:91-98. McKenna F et al. Scand J Rheumatol 2001;30:11-18. Emery P et al. Lancet 1999;354:2106-2111. Moore RA et al. Arthritis Res Ther 2005;7:R644-665. Rahme E, Nedjar H. Rheumatology 2007;46:435-438. Chan FK et N Engl J Med 2002;347:2104-2110. Graham DJ et al. Lancet

29、2005;365:475-481. Mamdani M et Lancet 2004;363:1751-1756. Sieper J et al. Ann Rheum Dis 2008;67:323-329. Silverstein FE et al. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. Jama 2000;284:1247-1255.,第1天首剂400mg，必要时可再服200mg；随后根据需要，每日2次，每次200mg,用法用量,骨关节炎,200mg 每日1次 口服,类风湿关节炎,200mg 每日2次 口服,西乐葆说明书,急性疼痛,家族性腺

30、瘤息肉,400mg 每日2次 口服,【通用名称】：塞来昔布胶囊 【商品名称】：西乐葆 CELEBREX 【规格】：200 mg 【适应症】：在决定使用本品前，应仔细考虑本品和其他治疗选择的潜在利益和风险。根据每例患者的治疗目 标，在 最短治疗时间内使用最低有效剂量：用于缓解骨关节炎的症状和体征；用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征；用 于治疗成人急性疼痛；作为常规疗法(如：内镜监测，手术)的一项辅助治疗，可减少家族性腺瘤息肉(FAP)患者 的腺瘤性结直肠息肉的数目。目前尚不清楚FAP 患者腺瘤性结直肠息肉数目减少的临床益处。停用本品后其治疗效果 是否能维持还不明确。尚无本品治疗FAP 患者超过

31、6 个月的疗效和安全性的研究。 【用法用量】：骨关节炎：200mg Qd；类风湿关节炎：200mg Bid；FAP：400mg Bid；急性疼痛：推荐剂量为第1 天首剂400mg，必要时可再服200mg；随后根据需要，每日2次，每次200mg。 【不良反应及注意事项】：长期使用本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险 可能是致命的。所有非甾体抗炎药，包括COX-2选择性和非选择性药品，都可能有类似的风险。非甾体抗炎药 (NSAIDs)包括本品，可引起严重的可能致命的胃肠道事件，包括胃、小肠或大肠的出血、溃疡和穿孔。为使潜在的危 险最小化， 尽可能使用在最短疗程时间内使用最低有效剂量。 【禁忌】：禁用于对塞来昔布过敏者。不可用于已知对磺胺过敏者。不可用于服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后 诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。,详细信息请参见产品说明书,简明处方资料,Thank you！,