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1、纯化水系统验证,常州方圆制药有限公司 薛春霞,2021/3/6,2,验证示例纯化水系统验证,验证计划（组织机构、人员职责） 验证方案（验证目录、实施过程、合格标准、相关文件等） 验证原始记录 验证报告 验证文件,2021/3/6,3,验证示例纯化水系统验证,纯化水系统验证的职能机构及其职能 验证领导小组及工作内容 负责验证方案的审批。 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 负责验证数据及结果的审核。 负责验证报告的审批。 负责验证结论的确认。 负责纯化水系统日常检测项目及验证周期的确认。,2021/3/6,4,验证示例纯化水系统验证,主要有关部门及工作内容 （1）设备部门
2、负责验证方案制订、修订。 负责设备的安装、调试，并作好相应的记录。 负责建立设备档案。 负责仪器、仪表的校正。 负责拟订纯化水系统日常检测项目及验证周期。 负责起草纯化水系统操作、清洗、维护保养的标准操作程序。 负责纯化水系统的操作、清洗和维护保养。,2021/3/6,5,验证示例纯化水系统验证,（2）质量管理部 负责纯化水质量标准、检验规程及取样规程的制订。 负责纯化水的检验，并根据检验结果出具检验报告。,2021/3/6,6,验证方案 对系统的详细描述资料（包括系统流程图、取样点位置及编号平面图、制备方法、取样和监控计划、长期监控结果及数据表、偏差处理及对系统可靠性的评估） 纯化水的制备以
3、原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求； 制备系统 + 贮存分配系统 +,验证示例纯化水系统验证,前处理、脱盐、后处理,贮罐，分配，灭菌,2021/3/6,9,纯化水系统的工艺流程： 原水原水贮罐原水泵砂滤器活性炭过滤器软化器精密过滤器高压水泵一级反渗透装置中间泵混床(或者二级反渗透）微孔过滤器纯化水贮罐卫生泵紫外线杀菌装置配水环路,验证示例纯化水系统验证,2021/3/6,10,验证示例纯化水系统验证,验证的目的： 证明该纯化水系统在未来可能发生的种种情况下有能力连续供应规定数量和质量的纯化水。监测经过管道输送进入纯化水装置前后水质的变化情
4、况，进行各单机运行与整套系统运行试验，核实设备运行符合设计要求，确定水系统的监测频次和验证周期。,2021/3/6,11,验证的范围 应涵盖整个系统的所有设备，管道，仪表控制。 1. 多介质过滤器 2. 活性炭过滤器 3. 电渗析/离子交换器/反渗透/CDI 4. 输送泵及循环泵 5. 紫外灯 6. 终端过滤器 7. 贮罐 8. 管线及各类仪表 验证组织：验证小组名单及职责 验证采用的文件：验证的管理文件、水质分析的方法和指标、偏差处理的文件、储存的方法和条件等,验证示例纯化水系统验证,2021/3/6,12,验证示例纯化水系统验证,质量合格标准（饮用水-GB5749-1985，纯化水-201
5、0版药典二部） 饮用水的水质符合生活饮用水卫生标准（GB57491985）的要求。感官性状指标：色度不超过15度，并不得呈现其他异色，浊度5度，不得有异臭，异味，不得含有肉眼可见物。 纯化水除必须符合饮用水的质量指标外，还要符合中国药典（2010版药典二部）的要求。其中菌落数 100 CFU/mL、电导率4.3s/cm（20） 。 GMP对纯化水系统的要求 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染； 储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀； 管道的设计和安装应避免死角、盲管； 储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；,2021/3/6,13,实施验证 纯化水系统验证应包括三个阶段：
6、第一阶段（初始验证）：24周（考察设备的性能、文件的可操作性和清洗消毒的周期和频率） 第二阶段（运行阶段）： 2 4周（考察系统运行情况） 第三阶段（长期考察）：1年（考察季节因素的影响和设备长时间运行的稳定性）,验证示例纯化水系统验证,2021/3/6,14,验证示例纯化水系统验证,第一阶段：纯化水系统的所有设备及管道系统已经安装确认并符合规定： 每天在每个纯化水阶段后及每个用水点取样，进行化学和微生物全项检验；目的是建立纯水系统的运行操作参数范围、清洗/消毒规程和频次，从而确定SOP，时间连续24周。,2021/3/6,15,验证示例纯化水系统验证,第二阶段： 连续24周，取样频率、取样点
7、、检测项目同前；目的是证明纯水系统按指定的SOP操作，能始终如一的生产出符合质量要求的纯水。确认操作范围下的可靠性、一致性，以确定检测周期和灭菌周期,2021/3/6,16,验证示例纯化水系统验证,第三阶段 取样点、取样频率、检测项目视情况自定；目的是考察在全年（四季）原水（饮用水）水质波动及全年操作条件下的可靠性、一致性，证明纯水系统按指定的SOP长期运行，能始终如 一的生产符合质量要求的纯水。,2021/3/6,17,验证示例纯化水系统验证,实施验证 原水（饮用水）水质检测及年度水质变化情况 内控定期检测部分指标和每年至少一次全检（涨水期和枯水期） 草拟各种操作规程 安装确认（IQ) 安装
8、确认所需文件： 由质量部门或生产技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数； 水处理设备及管路安装调试记录； 仪器仪表的检定记录； 设备操作手册及标准操作、维修规程SOP。,2021/3/6,18,验证示例纯化水系统验证,制备装置的确认 GMP对制药用水制备装置的要求- 结构设计应简单、可靠、拆装简便。- 为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。- 设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。零件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀，防止生锈。设备外面避免用油漆，以防剥落。- 制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。制备纯化水的
9、设备应定期清洗，并对清洗效果验证。- 纯化水储存周期不宜大于24小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作。 - 保护储罐通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。对储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗、灭菌效果验证。 机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料、检查安装是否符合设计及规范。 纯化水处理装置主要有机械过滤器、活性炭过滤器、电渗析（或反渗透膜）、混合床、水泵、蒸馏水机等。检查的项目有：水、电、气、汽等管线、仪表、过滤器等的安装、连接情况。,
10、2021/3/6,19,验证示例纯化水系统验证,管道分配系统的确认（材质、连接和试压、清洗钝化和消毒、完整性） 钝化处理：新安装的设备，当与水有接触的的部件修复或更换后，热交换器 制药用水的输送- 纯化水和制药用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气或氮气压送的纯化水，压缩空气和氮气须净化处理。- 纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、耐腐蚀、不渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的卫生级阀门，输送纯化水应标明流向。- 输送纯化水的管道、输送泵应定期清洗、消毒灭菌，验证合格后方可投入使用。 对设备安装前的技术资料准备工作
11、进行核查，内容包括：水系统管网布置图、设备的操作使用及清洁规程等；按安装设计图纸进行设备和管路的安装，检查设备安装地点是否正确，检查基础用地的存载能力，确认其是否符合安装设计文件规定的安装条件。 检查管线与管件，阀门，水泵的材质是否采用了符合要求的材料，管道必须采用热熔式氩弧焊焊接连接，或者采用卫生夹头分段连接，供水管必须进行了内壁电抛光并作钝化处理等；要检查有无死水区，管道坡度是否向排水方向倾斜，消毒灭菌装置是否可靠。,2021/3/6,20,验证示例纯化水系统验证,管道分配系统的确认 对管道进行试压、清洗、钝化、消毒；不锈钢管道的处理(清洗、钝化、消毒)可大致分为纯水循环预冲洗碱液循环清洗
12、纯水冲洗钝化纯水再次冲洗排放纯蒸汽（巴氏消毒34%双氧水溶液消毒纯水再次冲洗排放）几个步骤，要将清洗情况记录在“设备清洗消毒记录”上。要明确几个步骤的具体操作过程和达成目标。 贮水罐上安装的各种通气过滤器定期进行更换。,2021/3/6,21,验证示例纯化水系统验证,仪器仪表的校准 制水装置上所有的仪器仪表必须进行校正或认可，使误差控制在允许的范围内，要检查水处理系统常用的仪表如：电阻率仪、时间控制器、流量计、温度控制仪记录仪、压力表以及分析水质用的各种仪器是否有校正合格证。 检查紫外灯产品合格证上所标示的波长、光强度是否符合要求，检查安全保护措施是否合格，检查电器、电机、水泵等的安装情况，确
13、认水泵的润滑剂不会对水质造成污染，保证水泵按规定方向运转，设备的安装确认过程记录在“设备安装调试记录”上。 操作手册和SOP 列出纯化水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的SOP清单。,2021/3/6,22,验证示例纯化水系统验证,运行确认（OQ) 纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验，试验时所有水处理设备均应开动。 系统操作参数的检测（单机和联动试机，每个主要装置水处理前后的参数指标，运行是否正常等） 必须按设备的操作、维护、保养、清洁的SOP初稿进行设备单机及联动试车，确认设备的运行是否符合标准，必要时可对设备进行调整，对SOP进
14、行适当的修改和补充，运行确认过程记录在“运行确认记录”上。,2021/3/6,23,验证示例纯化水系统验证,系统操作参数的检测 检查纯化水系统各个设备的运行情况，要依据原水水质调查的结果，以可能出现的最坏可能为条件，对纯化水系统的各个单元逐个进行检查。 对加絮凝剂装置要检查计量泵与原水泵是否已联锁，加注药量是否符合规定要求，经多介质过滤器后的水其浊度是否能除去进水中的悬浮物、颗粒、杂质等，浊度是否能达到了饮用水的要求。 要检查活性炭过滤器有无泄漏、压力是否符合要求，过滤后的水是否已经去除了超过标准的有机物和氯化物，（检查确认经过处理的后的水余氯控制在0.1ppm以内，色度达到饮用水的标准）。
15、检查反渗透组件的自动控制装置，确认其具有自动冲洗功能并符合规定的要求、检查高压泵出口压力是否符合规定的要求；检测经过反渗透组件处理后的水，能达到除去水中盐类物质的作用，（除盐率96%，用电导率测定）。,2021/3/6,24,验证示例纯化水系统验证,性能确认（PQ) 在安装确认和运行确认完成并合格的前提下，通过化验每个单体设备进出口地水质，确认该设备生产的水质及产量符合单体设备的工艺设计要求 纯化水水质预先测试分析（总出水口，化学指标和微生物指标） 在正式开始纯化水监测（验证）之前，先对纯化水水质进行测试，以便在测试发现问题时及时解决。这里所说的测试不是对处理过程或单台设备来说的，而是对最终生
16、产出来的纯化水进行测试，测试项目主要是化学指标及微生物指标，测点可选择在去离子器（或反渗透装置、蒸馏水机）出口处。,2021/3/6,25,验证示例纯化水系统验证,纯化水系统的监控 纯化水系统按照设计要求正常运行后，记录日常操作的参数，如混合床的再生频率，活性炭的消毒情况，贮水罐充水和放水时间，各用水点及贮水罐进出水口的温度、电导率，然后安排监测，即狭义上“验证”。这里所说的是指纯化水系统新建或改建后的监测。,2021/3/6,26,验证示例纯化水系统验证,纯化水的初期验证：验证34周，每个周期为5天或7天 取样频率：每次取样前，必须先冲洗取水口，并建立取样规程 1.贮水罐：在34个周期内天天
17、取样，并记录水温 2.总送、回水口：在34个周期内天天取样，并记录水温 3.各使用点：每个验证周期取水1次，共34次，并记录使用点水温,2021/3/6,27,验证示例纯化水系统验证,检测项目和合格标准 1.化学指标（2010版药典二部标准：酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、 氨、电导率、总有机碳、易氧化物、不挥发物、重金属） 2.电导率（4.3s/cm 20，内控在 2s/cm)、总有机碳（ 0.50mg/L）、重金属（ 0.00001% ） 3.微生物指标（细菌、霉菌和酵母菌总数100CFU/ml 。大肠埃希菌不得检出 ） 重新取样：由于取样、化验等因素，有时会出现个别取样点不合格的现象，必须重新
18、取样检验 1.在不合格的使用点再次取样 2.重新化验不合格的指标 3.重新测定的这个指标必须合格,2021/3/6,28,验证示例纯化水系统验证,纯化水的后期验证：根据日常监控程序进行取样和测试，一年的时间，积累数据加入到初期验证报告中 取样频率：制定日常监控计划 连续生产：贮罐、总送、回水每周一次，各使用点每月一次 间歇生产：根据验证数据确定 测试指标和合格标准（同初期验证） 重新取样（同初期验证）,2021/3/6,29,验证示例纯化水系统验证,纯化水系统验证的周期 水处理系统的变更（新建或改建） ，应由QA部门及使用部门评估、批准，变更后应进行再验证 变更包括：用水点增删、取样点增删、管
19、材变化、设备变化（包括滤器）、灭菌周期、预防维护计划 纯化水正常运行后一般循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产3周前开启纯化水处理系统并做34个周期的监控。 纯化水管道一般每月用清洁蒸汽或双氧水消毒或巴氏消毒一次（验证确定）,2021/3/6,30,验证示例纯化水系统验证,验证的报告及小结 概述： 简述验证总结的内容和目的 纯化水系统的描述 简要描述纯化水系统的组成、功能及在线的仪器仪表的情况。 相关的验证文件 验证申请书及方案的批准 验证的人员及职责 验证合格的标准 验证实施的结果（附原始记录） 偏差及措施 验证的结论,2021/3/6,31,验证示例纯化水系统验证,验证的总结报告 验证的报告的审批 发验证合格证书 验证文件的归档管理,2021/3/6,32,谢 谢,