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1、先天性骨髓衰竭综合征,什么是先天性骨髓衰竭综合征？,是一组少见的遗传性异质性疾病，以骨髓造血衰竭、先天畸形及易患肿瘤为主要特点。 先天性家族性 先天性儿童发病 骨髓衰竭全血细胞减少 不同类型骨髓衰竭性疾病治疗原则不同,常见种类,范可尼贫血（Fanconi anemia） 先天性角化不良（Dyskeratosis congenita） 舒-戴二氏综合征（Shwachman-Diamond syndrome） 先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond-Blackfan anemia） 先天性无巨核细胞血小板减少症（Congenital amegakaryocytic thrombocytope
2、nia） 重度先天性中性粒细胞缺乏症（Severe congenital neutropenia）,范科尼贫血（Fanconi Anemia，FA）,最常见，发病率为1-5/106 DNA损伤修复障碍 细胞存在自发染色体断裂 对DNA交联剂，如二环氧丁烷(DEB)、丝裂霉素(MMC)高度敏感 现至少13种基因(FA-A，FA-B，FA-C，FA-D1，FA-D2FA-E，FA-F，FA-G，FA-l，FA-j，FA-L。FA-M，FA-N)的缺失或突变能够导致FA表型。 常染色体隐性遗传 X染色体性联遗传(FANCB亚型)。,临床表现,复杂多样 先天畸形 骨髓造血衰竭 肿瘤易感性,先天畸形,生
3、长迟缓、皮肤色素沉着(咖啡牛奶斑) 小头畸形、小眼畸形 骨发育异常 拇指缺如、多指、第一掌骨发育不全、尺骨畸形、脊柱侧凸等 马蹄肾 生殖器畸形 十二指肠闭锁 先天性心脏病 神经系统异常,约三分之一的患者无明显躯体畸形,骨髓造血衰竭,多数患者出生时检查血常规正常 510岁(中位年龄7岁)时出现进行性骨髓造血衰竭 多进展为重度全血细胞减少,易患肿瘤,易进展为MDS/AML（中位发生AML的时间为14岁） 部分以MDS/AML起病 易患实体瘤（中位发生时间为26岁） 头颈部鳞状细胞癌 妇科鳞状细胞癌 食道癌 肝脏肿瘤 脑肿瘤 皮肤肿瘤 肾脏肿瘤,诊断依据,临床特征 身体畸形 实验室检查 染色体断裂试
4、验 彗星试验 流式细胞仪检测细胞周期 免疫印迹法检测FANCD2-L 基因突变分析,治疗原则,羟甲烯龙2-5 mg/kg.d， 早期患者，75患者对雄激素有反应 起效慢(212个月) 治疗反应不完全。 与强的松2 mg/kg.d联合使用能够降低肝脏毒性 EPO、G-CSF、GMCSF、IL一3等造血细胞生长因子对部分患者可有一过性疗效 造血干细胞移植是目前唯一能彻底治愈疗法,预后,平均生存时间为23年左右 50岁时累计发生率 骨髓造血衰竭 90 血液系统恶性肿瘤 40 非血液恶性肿瘤 35% 移植后要定期监测 移植后89年为继发肿瘤的高峰时期 移植后20年发生实体瘤的风险为42,先天性角化不良
5、,发病率约为1/106 端粒维持缺陷 发病相关基因有四个 X连锁遗传的DKCl基因(定位于Xq28) 常染色体显性遗传的TERC 常染色体显性遗传的TERT 常染色体隐性遗传的NOPl0,临床表现,复杂多样 外胚层发育不良为主征的典型的三联征 趾指甲角化不良、皮肤色素沉着、口腔黏膜白斑 出生时正常 2-3岁时在皮肤暴露部位出现网状异色病样改变 5-13岁出现甲营养不良或脱落，有时伴化脓性甲沟炎 白斑可出现在任何黏膜部位 最常累及口腔黏膜、食管、尿道和泪管 导致口腔黏膜白斑、吞咽与排尿困难或泪溢,临床表现,骨髓造血衰竭多发生在20岁左右 40岁时94患者出现骨髓造血衰竭 易出现肺部并发症(肺纤维
6、化) 肝纤维化、股骨头缺血性坏死、智力障碍 约10患者进展为MDS/ALL 实体瘤主要是头颈部鳞状细胞癌（60%）、肛门及结肠癌（15%）和皮肤癌,诊断依据,临床特征 辅助检查 通过流式细胞仪和荧光原位杂交的方法检测外周血白细胞端粒长度 基因检测 组织病理检查对本病诊断无意义，但有助于除外皮肤黏膜肿瘤,治疗原则,早期5070患者对雄激素治疗有反应 G-CSF和EPO有一过性治疗反应 造血干细胞移植是唯一能彻底治愈的疗法 移植预处理方案要避免损伤肺脏的药物,预后,中位发生肿瘤的年龄为28岁 50岁时肿瘤发生率为35 主要死亡原因 骨髓衰竭/免疫缺陷(6070) 肺部并发症(1015) 恶性肿瘤(
7、510),舒-戴二氏综合征,核糖体合成缺陷的疾病 造血干细胞缺陷 基质细胞缺陷 细胞凋亡增加 端粒缩短加速 突变基因 SBDS（7q11）， 90以上的患者存在本基因突变,临床表现,胰腺外分泌功能不全 血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶减少。 婴儿期出现消化道吸收不良及脂肪泻、营养不良，随着年龄增长逐渐减轻 中性粒细胞减少 反复细菌、真菌等感染 躯体畸形 约半数患者有骨干骺端软骨发育不良、肋骨胸骨发育异常 身材矮小、腹部膨隆，鱼鳞样皮疹、毛发稀少、肝肿大，牙齿发育不良、皮肤色素沉着等 学习困难,血液系统异常,中性粒细胞减少，最常见（88100） 其中1/3慢性、2/3间断性 全血细胞减少，约20(
8、1065) 高风险进展为MDS/AML AML发生年龄143岁 骨髓细胞遗传学异常 至今未发现非血液系统肿瘤,诊断依据,胰腺外分泌功能不全 血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶减少 粪便中脂肪含量异常增多 MRI或CT可见胰腺被脂肪组织侵犯 中性粒细胞减少 骨髓造血衰竭等临床表现 SBDS基因突变分析,治疗原则,胰腺功能不全 口服补充胰酶，低脂饮食，服用脂溶性维生素 中性粒细胞缺乏反复感染者 G-CSF可提高中性粒细胞计数 贫血或血小板减少 雄激素偶可有作用 唯一的治疗方法是造血干细胞移植 注意避免心脏毒性,预后,中位生存时间为35年 中位发生肿瘤的年龄为18岁（2-43岁） 50岁时肿瘤发生率为7
9、1 所有患者应监测血常规、骨髓穿刺，评价骨髓增生情况及有无染色体异常,先天性纯红细胞再生障碍性贫血,核糖体合成障碍性疾病 原癌基因cmyc激活等 常染色体显性遗传,临床表现,血液系统异常 主要累及红系细胞 出生时即有贫血35 先天畸形较轻 颅面畸形、桡骨异常、心脏及肾脏结构异常等 肿瘤发生率相对较低 血液肿瘤或实体瘤（1.9%） 骨肉瘤最为常见,诊断依据,治疗原则,首选皮质类固醇激素 推荐泼尼松每天2 mg/kg。 缓慢减量至最小维持剂量 浓缩红细胞输注治疗 应去铁治疗 重组IL一3对部分患者可能有效 造血干细胞移植 HLA相合同胞供者移植明显好于无关供者移植 5年生存率分别为(72.710.
10、7)和(19.1士11.9)%,预后,25患者可出现自发缓解 中位生存时间为39年 75 %的患者对皮质类固醇激素治疗有反应 仅少数患者可获持续性缓解 超过80%的激素有效患者成为皮质类固醇激素依赖者 HLA相合同胞供者移植5年生存率可达70%以上,重型先天性中性粒细胞缺乏症,少见病 常染色体显性遗传的ELA2(60-80%)，GFI1(2%) 常染色体隐性遗传的HAX1 X连锁性联遗传的WAS 临床表现 婴儿期起中性粒细胞绝对值低于0.5109/L 频繁的严重感染 无特征性的先天畸形 有发生白血病的风险 无继发实体瘤和再障的报道,诊断依据,临床表现 1个月内至少3次中性粒细胞严重减少 排除循
11、环性的中性粒细胞减少、免疫性中性粒细胞减少和脾功能亢进 骨髓检查显示早幼粒细胞发育停滞 排除早期MDS和白血病 基因检测,治疗原则,一线治疗为G-CSF 5-10ug/kgd或隔天一次 90患者有效 对G-CSF治疗无效或转变为MDS/AML的患者 造血干细胞移植是主要治疗方法 20岁后白血病累计发生率为25以上,先天性无巨核细胞血小板减少症,极为少见 常染色体隐性遗传 c-mpl基因突变 临床表现 婴儿血小板减少性紫癜 通常无先天性躯体畸形 相关检测 骨髓巨核细胞减少或缺如 血清TPO水平升高 50患者5岁前进展为全血细胞减少，也有进展为AML/MDS,小结,临床工作中需要认真区分先天性及获
12、得性骨髓衰竭性疾病 典型的IBMFS 患者有特征性的临床表现及实验室检查 临床医师需要仔细询问病史和进行体格检查 注意询问死胎及相关家族史 条件允许时需行基因检测,病例,患儿，男，12岁 乏力、间断鼻衄1年 病初血常规 WBC 2.39109/L，Hgb 69g/L，Plt 10109/L。 经骨髓穿刺、活检等相关检查诊断为再生障碍性贫血 给予环孢素、抗胸腺细胞球蛋白治疗，症状未缓解 既往史：存在隐性脊柱裂。平素易患各类感染 家族史：父母非近亲结婚，否认死胎史，否认肿瘤、同类患者家族史。,体格检查,查体：发育正常，贫血貌，皮肤色素沉着明显，浅表淋巴结未触及，可见鸡胸、肋缘外翻，肝脏不大，脾脏肋缘下可及，脊柱侧弯，四肢无畸形，,附件,附件,附件,