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1、正确看待他汀肝脏安全性 他汀肝脏安全性的评价,王 瑞 英 山西医科大学第二医院心内科,他汀与肝脏,他汀治疗期间出现肝酶异常? 慢性肝病患者能否安全使用他汀？ NAFLD患者使用他汀有无益处？,1987年起用于临床，目前至少6个品种，处方量很大，旨在防范心脑血管事件,肝功能化验单,诊断策略,病情评估 是否一过性转氨酶升高? 是否肝源性转氨酶异常? 是否合并肝功能不全症象?,原因分析 他汀药物相关肝脏损害？ 肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？ 胆胰疾病急性发作？ 病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？,非肝源性转氨酶升高,心肌损害、肺栓塞 溶血、再障 肌肉疾病 皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性
2、肌炎 甲状腺疾病 剧烈运动 巨-AST血症 特点：AST升高为主，AST/ALT1，通常5xULN，否则考虑肝脏累及， 通常合并LDH、CK等酶学改变,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,Isolated elevations of aminotransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or chronic liver injury.,Am J Cardiol 2006;97supp
3、l:77C81C),肝炎和肝功能不全症象,临床表现：纳差、乏力、腹胀、恶心、吐泻，黄疸、肝脏肿大，甚至出现神经精神症状 实验室检查：肝脏贮备功能改变，如总胆红素增高、凝血酶原时间延长、前白蛋白/白蛋白下降 发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多提示可能存在变态反应性肝损害（药物？）,他汀诱导的肝酶异常的特点,他汀治疗的共性特征：剂量依赖性 绝大多数转氨酶升高3xULN 见于开始治疗或增大剂量的头3个月内 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系,他汀引起肝酶升高的发生率,他汀引起肝酶升高的剂量依赖性,持续*ALT3xULN（%）,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,30
4、,40,50,60,70,20,LDL-C降低幅度，(%),Atorvastatin (10-80mg/日),Simvastatin (40-80mg/日),Lovastatin (20-80mg/日),*持续：连续2次,降低同样幅度的LDL-C 水平，立普妥所用的剂量最小， 导致肝酶升高的风险最低,发生率1%,Am J Cardiol 2003; Davidson M, Exp Opin Drug Saf 2004,他汀相关肝酶异常的转归,他汀相关 肝酶异常,减量/停药, 肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量， 70%可自行下降 (一过性肝酶异常),肝酶增高，继续使用他汀, 至今尚无引起肝衰竭的
5、报道,使用大剂量他汀, 无证据表明与明显肝损伤 及肝衰竭有关,他汀与肝功能衰竭,肝衰罕见（百万分之一），并不高于普通对照人群 肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击 在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，仅3例可能为他汀相关肝衰竭 所有他汀药物均可能导致肝衰，但均无死亡发生,注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因 更可能与他汀无关！,诊断策略,病情评估 是否一过性转氨酶升高 是否肝源性转氨酶异常 是否合并肝功能不全症象,原因分析 他汀类药物相关肝脏损害？ 肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？ 肝脏一过性缺血/缺氧 缺血性肝炎 胆胰疾病急性发作？ 病毒性肝炎？酒
6、精滥用？其他更有可能的损肝药物？ 基本正常肝组织？,美国成人血清转氨酶升高病因分析,1988-1994年NHNES III调查了15676名成年居民,7.9%人群血清ALT和/或AST升高,31% 有明确病因,69% 原因不明,主要与以下原因有关： BMI 腰围 高TG血症 IFG 女性还与DM和高血压病有关,其中酒精性43.6%、丙肝22.6%、血色病可能11%、乙肝3.1%、混合性占19.7%,Am J Gastroenterol 2003;98:960-967,血清转氨酶异常危险因素分析,Dig Dis Sci2002;47:549-55,12808例日本男性铁路工人体检，发现282例血
7、清嗜肝病毒感染指标阴性的转氨酶升高患者，与 9783例健康成人作对照，结果显示：,肥胖 缺乏运动 高TC血症 高TG血症,嗜酒 高TG血症 2型DM,与ALT升高密切相关因素：,与AST升高密切相关因素：,减肥对超重成人ALT的影响,结果： 17例体重下降 10% , 18例 10%, 4例体重增加 平均体重每下降1，血清ALT水平降低8.3% 体重下降大于10者，肝功能基本复常，伴肿大的肝脏回缩，慢性肝病症象消退,Gastroenterology 1990;99:1408-13,39例超重/肥胖者， 其中31例血清ALT升高，这些患者主要为NAFLD,入选患者,给予低热卡饮食(600-800
8、cal/d)和体育锻炼治疗,随访 1612月,NAFLD治疗,Weight Loss and NASH,Weight Loss(10%),No Weight Loss,Before Weight Reduction,After Weight Reduction,Presentation,Follow-up,ALT,Palmer,1990,不明原因转氨酶升高原因分析,16%,16%,28%,36%,4%,其他,单纯性脂肪肝,非特异性炎症,非酒精性脂肪性肝炎,正常肝组织,n=57,高脂血症患者肝酶异常的对策,正确对待转氨酶升高 警惕重症肝炎/肝衰竭 加强代谢紊乱的控制 避免增加肝脏负担，如戒酒、减
9、肥 联合使用保肝药物，如易善复、水林佳、甘利欣 停用可疑损肝药物,他汀相关转氨酶异常的处理,他汀所致无症状性转氨酶增高 轻度增加，无需停药 半月内持续两次 3xULN，减量或换药 出现肝功能不全症象者 不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理 其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀 联合使用保肝药物可能有助于医患沟通和减少医疗纠纷,肝酶异常患者能否使用他汀,不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估,Chalasani N. Hepatology, 2005;41:690-695,美国脂质协会他汀安全性评估建议,下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？ 慢性肝病？ No, 2B； 代偿期
10、肝硬化？ No, 3D； 失代偿期肝硬化或急性肝衰？Yes, 2D NAFLD/NASH？ No,1B 代偿期肝病患者服用他汀并不增加横纹肌溶解的危险性,Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,他汀在NAFLD治疗中的应用,NAFLD-当代医学领域的新挑战,患病率高，新发病例不断增加且呈低龄化趋势，已成为慢性肝病和肝酶异常的首要病因。 单纯性脂肪肝可促进慢性肝炎进展；导致移植肝无功能；影响胆汁生成和胆囊动力。 脂肪性肝炎可致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝复发。 脂肪肝可通过成脂性改变、加剧IR，促进糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。 NAFLD可使50岁以下患者寿命
11、缩短4岁，50岁以上者缩短10岁，死因主要为心脑血管事件而非肝硬化。,NAFLD的治疗目标 -中国脂肪肝防治指南2006,鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此， 首要目标：控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件； 次要目标：逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生； 附加要求：防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。,亚太地区NAFLD的处理原则2007年,寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。 NAFLD患者使用他汀类药物是安全的， 根据需要可正常用于代谢
12、综合征患者的防治，通常无需加强肝酶监测。,Chalasani et al., Hepatology 2005APP-NAFLD，JGH，2007,中国NAFLD诊疗指南：调脂药物参照IDF2005推荐代谢综合症的治疗目标,用药目的 ：防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？ 在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后 TC6.46mmol/L LDL-C4.16mmol/L HDL-C0.90mmol/L TG 2.26mmol/L 药物选择 他汀类（II-2)：高LDL-C、低HDL-C，如立普妥 贝特类（II-2）：TG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐 普罗布考（II-1）：降脂兼胰
13、岛素增敏及抗氧化特性,美国脂质协会他汀安全性评估建议 Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,无需监测肝功能，但是 需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等 考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能 如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀 如果治疗期间， ALT 或 AST 在 1-3倍ULN之间，不必停用他汀 如果治疗期间，ALT或 AST 超过3 倍ULN (120U/L)，随访病人并重复这种测试，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀 慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗,McKenney J
14、M et al. Am J Cardiol. 2006;97:89C-94C,他汀治疗过程中的监测-国外,肝脏安全性检查： 基线检查：开始治疗前 复查：开始治疗后12周或剂量增加后12周,没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C Am J Cardiol 2006;97suppl:89C94C,1.开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等),达标、安全,未达标,6-12月复查,调整剂量,达标、安全,2. 48周复查 6-12月复查,中国成人血脂异常防治指南（2006修订版草案）,他汀治疗过程中的监测-中国,总 结,目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物 ALT升高：起始或中等剂量的发生率1%，高剂量80mg/d 3%，转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性 他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全 从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性。,谢谢！,