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1、相转移催化技术在药物合成中的应用 河北化工医药职业技术学院教案 本 章 教 学 设 计 工作任务 通过相转移催化技术理论学习和实训，完成采用相转移催化技术合成药物及中间体的工作任务。 学习目标 1.了解相转移催化反应的原理 2.熟悉常用相转移催化剂、影响相转移催化反应的主要因素 3.掌握典型相转移催化技术的操作方法 4.了解相转移催化技术在科研与生产中的应用与发展。 学时安排 课堂教学 2学时 现场教学 6学时 实训项目 项目一：相转移催化剂的制备 项目二：相转移催化法合成dl-扁桃酸 河北化工医药职业技术学院教案 一、相转移催化的原理 1相转移催化原理 X水相 CN水相QCN水相水相 亲核试
2、剂进入有机相，发生取代反应形成产物。 1C8H17XQCN1 C8H17CNQX有机相相界面 NaXQ CNNaCNQX水相 2实现相转移催化具备的条件 条件1：有一个互不相溶的二相系统，其中一相（一般是水相）含有亲核试剂的盐类；另一相为有机相，其中含有与上述盐类起反应的有机作用物。 条件2：阴离子（CN）一定要与Q+形成离子对并且必须萃取入有机相。 二、相转移催化剂 1相转移催化剂的要求 ? 具备形成离子对的条件;或者能与反应物形成复合离子。 ? 有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。 ? R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多 ? 稳定并便于回收 2常用的相转移催化剂 鎓盐
3、类、冠醚和非环多醚三大类 （1）鎓盐类: 中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成。价廉，毒性小，应用广泛，其中季铵盐（R4N+X）应用最广 河北化工医药职业技术学院教案 催化剂 (CH3)4NBr (C3H7)4NBr (C4H9)4NBr (C4H9)4NI (C4H9)4NCl (C2H5)3C6H5CH2NCl (C2H5)3C6H5CH2NBr (C4H9)4NHSO4 英文缩写名 TMAB TPAB TBAB TBAI TBAC TEBAC TEBAB TBAHS 催化剂 (C8H17)3NCH3Cl C6H13N(C2H5)3Br C8H17N(C2H5)3Br C10H2
4、1N(C2H5)3Br C12H25N(C2H5)3Br C16H33N(C2H5)3Br C16H33N(CH3)3Br (C8H17)3NCH3Br 英文缩写 TOMAC HTEAB OTEAB DTEAB LTEAB CTEAB CTMAB TOMAC （2）冠醚类 也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能 1 C8H17Cl 有机相 KCN 1 C8H17CN 有机相 KCl 水相或固相 O OO 水相或固相 （3）非环多醚类 非离子型表面活性剂。中性配体，具有价格低、稳定性好、合成方便等优点 ? 聚乙二醇：HO（CH2CH2O）nH ? 聚乙二醇脂肪醚：C12H25O（CH2C
5、H2O）nH ? 聚乙二醇烷基苯醚：C3H7C6H4O（CH2CH2O）nH ? 折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合 ? 固定到载体上 “三相催化”是新合成技术 ? 可用于卤化、烷基化、缩合、氧化、还原、消除、水解等。KF、KMnO4 催化剂小结 ? 鎓盐类具有适应性广（对阳离子选择性小）、价廉，毒性小等特点，应用最 广，可用于液-液、液-固体系； 河北化工医药职业技术学院教案 ? 冠醚对阳离子的选择性大；适应性广 ? 非环多醚类 稳定性好、合成方便等优点 三、主要影响因素 1催化剂的选择 考虑季铵盐的水溶性与形成离子对后的脂溶性 。若（A）、（B）反应中用量相同，（A）的催
6、化反应速率比（B）大3.5倍。 HCH(A) 2催化剂用量 一般在0510%之间 ，下列情况时需增加用量： 反应中释放碘离子，并与鎓盐在有机相中紧密结合 反应物活性低 反应试剂容易引起副反应 希望多官能团的反应物发生选择性的反应 3其他因素 HCH2CH3N(CH3)2C12H25(B) CH3N(CH3)2C12H25? 搅拌 非均相反应，存在传质过程，搅拌良好可缩短反应时间 ? 加水量 ? 烷基化试剂 四、生产应用与操作技术 1C-烷基化 传 统：强碱催化下的无水操作 新技术：采用相转移催化技术 河北化工医药职业技术学院教案 CH2CN BrCH2(CH2)2CH2Br CH2CNClCH
7、2(CH2)2CH2Cl CNNaOHHOCH2CH2OH COOH 优点：提高收率，简化工艺操作，安全生产 ? 提高反应的选择性 CH2CN (A) NaNH2/NH3 RX (B) CH3I PTC* (C) C2H5Br NaNH2/NH3 C6H5CH2Cl PTC* NaNH2/NH3 PTC* A B C 21 50 19 5 89 4 15 70 15 6 90 4 29 33 30 22 50 19 2O-烷基化（生产醚类产品） 传 统： Williamson法 新技术：PTC法用NaOH水溶液季铵盐催 优点：缩短反应时间、提高收率，操作简单 河北化工医药职业技术学院教案 nC
8、4H9OH PhCH2Cl/50%NaOH/TBAHS/C6H6 35 nC4H9OCH2Ph (92%) 可用于硫酸二甲酯 CH3Ph CH3OH Me2SO4/50%NaOH/TBAI 33 CH3Ph CH3OCH3 (85%) ? 可制备多种酚醚，如在黄连素的生产中，甲基化一步采用相转移催化法后，避 免了Cannizaro副反应，使收率提高了25%，单耗降低了37%，三废排放减少三分之一。 CHO OH (CH3)2SO4 OCH3 CHO OCH3 NaOSO2OCH3H2O OCH3 需要指出： ? 碘代烷价格高； 碘离子在非极性溶剂中与季铵盐阳离子选择性地形成离子对，妨碍了生成铵
9、的醇盐，结果使反应变慢或停止。 3.应用实例 dl-扁桃酸的合成 血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等中间体 传 统：NaCN法 新技术：相转移催化法 （1）工艺流程 河北化工医药职业技术学院教案 （2）实验室装置 实验装置（实验八） （3）工业生产装置 需要指出：由实验规模向工业生产推广是需要做大量的工作。 本次课程总结 河北化工医药职业技术学院教案 一、相转移催化原理 二、常用相转移催化剂 三、影响因素 四、生产应用与操作技术 思考与练习 1.相转移催化的原理？采用相转移催化技术有何优点？ 2.什么情况下可应用采用相转移催化技术？ 3.查资料，了解相转移催化技术还有哪些应用。 4.实际生产中，如何对相转移催化剂进行回收并实现循环利用？