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1、MecP2、STXBP1、CDKL5与EEEs、Rett,1,早发性癫痫性脑病与相关基因,1、MecP2： (methyl-CpG binding protein 2)甲基化CpG结合蛋白2 2、STXBP1:（sataxin binding protein 1 ）突触融合蛋白结合蛋白13、CDKL5:（cyclin-dependent kinase like 5）细胞周期蛋白依赖性激酶样-5,2,早发性癫痫性脑病与相关基因,早发性癫痫性脑病（Early-onset epileptic encephalopathies EEEs）：EEEs是指在新生儿期或婴儿期出现持续的癫性活动，从而导致认知
2、、运动全面发育落后、自闭症等灾难性的神经系统后遗症。近年研究显示基因的突变与本病发生密切相关。上述相关癫痫综合征均病因不明确，STXBP1、CDKL5等被认为与病因不明的上述癫痫综合征有关。,3,早发性癫痫性脑病与相关基因,而mecp2突变导致Rett综合征是一种神经系统发育性疾病，而没有归入EEEs。,4,早发性癫痫性脑病与相关基因,癫痫性脑病,EEEs,EME,West,MMPEI,5,早发性癫痫性脑病与相关基因,1,2,3,MecP2,CDKL5,STXBP1,6,早发性癫痫性脑病与相关基因,Mecp2功能,DNA甲基化是调节基因表达的一个关键方式，具有调节转录激活、调节染色体构象、参与
3、RNA剪切等多种功能，在神经发育过程中起着重要的作用。 MeCP2是神经活动的一个重要调控分子，可以调节基因表达。 可调节学习和记忆，而学习和记忆涉及到神经元可塑性的改变，而普遍认为药物成瘾是一种神经元可塑性的紊乱，据此人们推断MeCP2参与调节成瘾。,7,早发性癫痫性脑病与相关基因,Mecp2功能,孤独症是一种发育性疾病，有些表型与Rett相似，故也认为MecP2与孤独症有关。 MeCP2是人类神经发育性疾病的一个重要候选基因。,8,早发性癫痫性脑病与相关基因,Rett 综合征,MecP2,药物成瘾,相关疾病,孤独症,9,早发性癫痫性脑病与相关基因,Rett综合征,是一种x连锁的神经发育性遗
4、传病，主要累及女性，发病率为110 000115 000。 是位于染色体Xq28的MECP2基因异常所致。 女性常见的散发性智力低下的主要原因之一。 86%的Rett患儿该基因阳性，另外14%患儿阴性。提示可能存在非编码区突变，或有第二致病基因。,10,早发性癫痫性脑病与相关基因,Rett综合征,而CDKL5突变是导致Rett的常见的第二致病基因，特别是不典型Rett。 而CKLD5突变多见于婴儿痉挛症，因此常常见到婴儿痉挛症患儿会出现诸如Rett的手的刻板样动作、或孤独症样表现、头围增长缓慢等。 因此不难理解Rett与婴儿痉挛征的临床表现重叠。,11,早发性癫痫性脑病与相关基因,孤独症与药瘾
5、,孤独症又称自闭症，起病于婴幼儿时期。 三大基本临床特征：语言障碍、社交障碍和刻板狭隘的兴趣，广泛性发育障碍(pervasive developmental disorder，PDD)。 孤独症主要发生在男性中，男女比率为41。 多因素参与发病，但遗传因素被认为在孤独症的发病中占据重要地位。 同卵双生子共患孤独症的概率为60%80%。,12,早发性癫痫性脑病与相关基因,孤独症与药瘾,异卵双生子共患病概率为0%5%，患者同胞患病概率为3%5%。 药物成瘾(drug addiction) 是一种以强迫性反复用药为主要特征的慢性复发性脑病。 脑源性神经营养因子(BDNF)是首个公认的受MeCP2调控
6、的下游靶分子。它是神经营养因子家族成员之一。,13,早发性癫痫性脑病与相关基因,孤独症与药瘾,在脊椎动物神经系统中发挥重要作用，可维持胚胎神经元的存活、分化、生长、联系和可塑性。 研究表明，BDNF也参与了神经元可塑性相关过程如记忆、学习及吸毒等。,14,早发性癫痫性脑病与相关基因,1,2,3,MecP2,CDKL5,STXBP1,15,早发性癫痫性脑病与相关基因,CDKL5的功能,CDKL5基因定位于染色体Xp22.13，编码一个具有激酶活性的磷酸化蛋白。 属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在N-端和C-端有一个保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域，可以调节其激酶活性和核酸定位。 突变区域和临床表
7、型的严重程度之间无相关性。,16,早发性癫痫性脑病与相关基因,Rett 综合征,CDKL5,婴儿痉挛症,相关疾病,早期肌阵挛脑病,17,早发性癫痫性脑病与相关基因,临床表现,CDKL5突变多累及女孩，在典型的癫痫性脑病基础上，出现类似Rett 综合征的表现，如过度换气、头围增长减速。 睡眠障碍、刻板动作、严重运动功能障碍、手的失用、脊柱侧后凸畸形。 临床表现分三期：,18,早发性癫痫性脑病与相关基因,03,02,01,反复惊厥 肌张力低下 间歇期EEG正常,婴儿痉挛 EEG高度失律,难治性强直 肌阵挛癫 痫,19,早发性癫痫性脑病与相关基因,1,3,MecP2,CDKL5,STXBP1,20,
8、早发性癫痫性脑病与相关基因,STXBP1的功能,STXBP1基因定位于9q34.1，编码STXBP1蛋白，这是一个进化上非常保守的蛋白，在神经元中表达。 促进囊泡的沉淀与膜融合，参与突触囊泡循环。 STXBP1蛋白在突触囊泡释放中发挥重要作用。 STXBP1突变可导致大田原综合征及婴儿痉挛病。,21,早发性癫痫性脑病与相关基因,22,早发性癫痫性脑病与相关基因,大田原综合征,STXBP1,婴儿痉挛症*,相关疾病,Otsuka M，Oguni H，Liang JS，et al. STXBP1 mutations cause not only Ohtahara syndrome but also
9、West syndrome-result of Japanese cohort study J. Epilepsia ，2010，51(12)：2449-2452,23,早发性癫痫性脑病与相关基因,大田原综合征,患儿在婴儿早期发病，临床表现以难治性强直痉挛发作为主，发作间期EEG为爆发-抑制。 Milh等*对头颅MRI检查无脑结构异常的38例大田原综合征患儿进行了STXBP1基因检测，发现13%（5/38例）的患儿出现新发突变。 同样，Mignot 等的研究中也有7%（2/29例）的不明原因EEEs患儿检测到STXBP1新发突变。,*Milh M，Villeneuve N，Chouchane
10、M，et al. Epileptic and nonepileptic features in patients with early onset epileptic encephalopathy andSTXBP1 mutations J. Epilepsia，2011，52(10)：1828-1834.,24,早发性癫痫性脑病与相关基因,Aristaless相关同源异型盒基因（aristaless-related homeobox）,25,早发性癫痫性脑病与相关基因,Thank you for listening,谢谢聆听,26,早发性癫痫性脑病与相关基因,早发性癫痫性脑病与相关基因,27,