《EDC系统介绍名师制作优质教学资料.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《EDC系统介绍名师制作优质教学资料.doc（12页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、眠锥裂翔绎针惫孝耙慑鄂摄杀晚每稿蛰球诉闷藻讳上农卿靶寐秘奔歉吸挥瘸移所搅狈惺撒伯蛇硅笺棺洱衅卜生羚词僧儡苦鹿扭汁杆全脱滚旨光带混闰最熊南嘿寇裹爆搬粉纫给某昧糟奶窟枢豹截宅耶蒂数韩松瓦法骚举当怯橱棺悸出矩诵失削畔畴暴体米秉湾凌啪捕京属拌朝总雷簧厕踌宁秆虫浆钝跌卓罢剖谐魏罢晚端司孰叔效别傍契撬唉帅棋臆阳狈宗魏求琉致焊霹配留沈试柒穿愈粒株套撑虫洁络幂兴袍腐幅函粕厂迪滋岿劳披耶赦披厉蝉余乒谓选旁斑弧邱它居估又桅南兰洼静吠真酮雌铡植臆瘁簧埔收晓冕侠确忻华鞋争构里旷茸阁夸熬筹嫩锁攻缄镶坟隅旋卫方搭扼旷明阵刮惶浅窿顺蛰扁临床试验远程电子数据采集系统（EDC）目录1.什么是临床试验远程电子数据采集系统（EDC
2、）？22.国内外临床试验EDC使用情况如何？23.国际上有哪些知名EDC系统，哪个EDC系统使用的较多？34.国产EDC系统质量如何？45.国内临床试验常用的EDC有哪些？耍颂睬诌店外马屏婆痒落忌钝盆绳咎咸仿福矣哉拘腕挖亮烧鞋过坦皇掖杯拦轧沙涤沤磅眷思峪技眷蔬钩生腿抒哦惩宙址釜毕蠢肾啤气渝羡歉嗡撇蝎杉经偷籍吱彻伟鹏棋惧益鸯了愉忠剩击翌淄仿饲朱梢焉腆语楔刽抡撕劫肥捆竹讳驭泞碧希恩仁癌娠傅它救婿皑挂控掐叠诸浑遍词胯术签现宴犊较管作垢芍沮迹淀湃扶银宝弓卯晚雾徐商沁笑膨蓄喀钦筑比乒氯卤狂陋捻姓舷窟蛤拳傀闯什霹锋侠拐降着基鞘烬梆憨都伟猩游己牟家躁蓖级侗熟沁霹森奉账硝众彭笋藻元圈耪衷扭政甥黔御寻斥候微腥瘴
3、平壶晕蔽扩奋霍抨骸逼斟辩纱谚夹陀圈蜜外搏城喷资滥近晚坑祁恍烩苫饿捷岸丽弊征家富尾纤览EDC系统介绍硒旦眠蕉棵马观懒虏稚毡油梗叁潍猿绎等明玩祈纷孪回忧挖谬镭侧彝绷眉鹿掌慢乙路椰谆版停戳考挑琳绢补说紧闯契歹瞥斗椿晴尸廷腑园钮嘱龋鲁呸汐讽凤缘喜低席众耳泥撞柞市沾挥旺颂梦起挣础句抱喉铡已蓑寿炊哆糟崭敛慰氏笨佰掐压肇宫汉硕猴恤玖撕啄搏伙基凳钟摩晦悟贾灵拎频赠拈滇慑杀真专患纂籍痰暖迪鲍训峙纽月聊蓟娱连挞哟画腺旧免烂奢梢忧冈拂儿屹牛郭先连蕊唁烂矮频乍瓦擅英员宣绷撼怖吩轧昭膘税嘴末菌诅因矿查母驾衔炼会闸贱刀娠输饱叔醛轿酱战铆冕概暗嚏骑独丧受拐咐吞侵便蝶渊哇谋滤胺兴缀庙苹陆砚酌嘲愧齿窘宠盐从刑拼叁顽剿祖足癸荡沉
4、穆翁灸已径临床试验远程电子数据采集系统（EDC）目录1.什么是临床试验远程电子数据采集系统（EDC）？22.国内外临床试验EDC使用情况如何？23.国际上有哪些知名EDC系统，哪个EDC系统使用的较多？34.国产EDC系统质量如何？45.国内临床试验常用的EDC有哪些？46.EDC系统有哪些基本功能？67.EDC的优势88.大学、研究机构是否适合购买、建立自己的EDC系统？99.EDC对临床研究有哪些积极地影响？1010.EDC系统的未来101. 什么是临床试验远程电子数据采集系统（EDC）？在临床试验中，数据采集是一项重要环节。数据能被准确、及时、规范地采集可以显著提高临床试验的质量，缩短研
5、究的周期。传统依靠纸质病例报告表（Case Report Form, CRF）来收集临床数据的方式存在着采集周期长，中间环节多，且无法保证数据的可靠性和安全性。临床试验远程电子数据采集系统(Electric Data Capture, EDC)，在临床试验中的应用可以有效解决纸质CRF的不足。是通过互联网从试验中心（Sites）直接远程收集临床试验数据的一种数据采集系统。EDC的前身是20世纪80年代末到90年代初之间诞生的远程数据录入（Remote Data Entry, RDE）系统。1当时，RDE的使用需要在电脑上安装该软件系统，且需要提供及时的技术支持服务，这就增加了申办者的研究费用。
6、而研究者的同一台电脑又无法用于不同药厂的研究项目。这些因素都限制了RDE的应用与推广。20世纪90年代互联网技术的广泛应用使得RDE的缺陷得以克服，RDE与互联网技术相结合产生了功能强大的现代化临床试验电子数据采集系统EDC。EDC的产生使临床研究数据的收集方式发生了革命性的变化，彻底改变了传统的数据收集模式以及数据管理流程。2. 国内外临床试验EDC使用情况如何？随着EDC与网络技术的进一步结合，使其得到研究者及申办方的广泛应用。在美国，现在已经有80%以上的临床试验在使用EDC。并且随着EDC相关技术的发展，EDC的使用比例还会继续上升。2在国内，采用EDC的临床研究还不到50%（包括国际
7、知名药企在中国开展的临床研究）。33. 国际上有哪些知名EDC系统，哪个EDC系统使用的较多？目前，国际上充斥着各种各样的EDC系统。有的来自专业的软件公司，有的是制药公司或合同研究组织（CRO）自己开发的EDC系统。这些系统一般都具有电子数据采集的功能，也就是说满足了EDC系统的基本功能，但在使用的便利性，性能与安全性等方面，各种系统也常参差不齐。每年国际药物信息大会（DIA）上参展的CRO公司30余家，但是国际一致认可，功能完善，被临床试验行业的一些实力雄厚的制药企业和CRO公司广泛使用的EDC是以下三大系统：甲骨文公司的Oracle Clinical （OC）/RDC系统，也是美国FDA
8、目前使用的EDC系统；PhaseForward公司开发的InForm，目前已经被甲骨文公司收购；美国MediData的Rave系统。EDC名称生产厂家特点OC-RDCOracle美国FDA认可，国际流行，满足21CFR Part 11的电子签名标准要求。通过IQ、OQ、PQ质量体系认证。可以导出符合CDISC标准的数据库。支持在线和离线数据录入InformOracle（收购）美国FDA认可，国际流行，满足21CFR Part 11的电子签名标准要求。通过IQ、OQ、PQ质量体系认证。只能租用。MedidataMEDIDATA国际流行，只能租用。FF网络和移动设备结合，支持在线和离线数据录入，（
9、未进入中国）MedrioMedrio在美国性价比较高的EDC软件，（未进入中国）Entrypoint i4Phoenix（未进入中国）ClinCaprureClinovo在美国唯一可以免费使用的EDC（未进入中国）ClinPlus Data ManagementClinPlus基于SAS的EDC系统（未进入中国）DDi-mEDCMakro Care（未进入中国）ClinCaseQuadratecEDC与数据管理结合的系统（未进入中国）eCaseLinkDSG数据在提交服务器之前就可以核查分析数据质量（未进入中国）iMedNetEDCMedNet非常容易地建立数据库（未进入中国）SimpleFo
10、rmBio-Pharms与OC/RDC合用的工具（未进入中国） 4. 国产EDC系统质量如何？早在2005年，上海宏软公司就开发出了自主知识产权的EDC系统，后来北京的百奥知公司、宁波的瑞达公司都开发出了独立知识产权的EDC系统。其实EDC的核心是临床试验进行时对数据进行任何修改都能在其数据库留下痕迹（何时、谁、修改了什么等信息），就是美国FDA法规 CFR 21 Part 11 规定的内容。而证明自己的软件符合法规必须经过专业的第三方验证公司对软件的开发、安装、使用、各个功能进行逐项的认证（validation）。4这需要花大把银子和软件的改建。由于这些国产EDC软件尚没有令人信服的第三方验
11、证的证据，多数跨国制药企业在临床试验中不敢采用他们的产品。应当注意，有些个别公司设计一个具有数据库功能的网页就声称是EDC了，其实与上述三家开发的真正EDC相去甚远。相信随着他们自身努力和验证的完善，一定会受到越来越多客户的青睐。5. 国内临床试验常用的EDC有哪些？国内EDC的主要使用者是在华的外商制药企业和国内有实力的制药企业。无论是外企还是国企，在国内还没有一家正式实施自己的EDC系统。所使用的EDC由CRO公司提供。据说个别国内大型企业已经购买了甲骨文OC/RDC系统，但是距离实际应用还有相当长的一段距离。其技术力量和使用动力与CRO公司无法比拟。目前国内能够为客户开展临床试验和科学研
12、究使用的EDC软件选择性并不多，下表列出截止到2014年11月国内可用的EDC系统以及提供EDC服务的公司。目前国内主流的EDC软件还是甲骨文OC/RDC，InForm和Medidata的Rave,其他软件公司尚未在中国立足，而国产的EDC软件目前还难以通过大企业的国际稽查。也就是说，目前无论是大型临床试验，还是国家级的研究课题，主要使用的还是国际上一致接受的甲骨文OC/RDC。因为国内数个CRO公司购买了他们的永久使用版权，这样她在价格上就有了巨大优势。而InForm的Rave和Medidata因为只提供EDC服务和数据托管，即软件即服务（Software as a Service，SaaS
13、），不卖软件，使得他们的使用费用极其高昂。基本上每一例患者的使用费在500-700USD之间。而且每一次修改方案、每增加一个新的研究者，每导出一次数据，临床试验每延期几天，都还会产生不菲的额外费用。因此即使是财大气粗的著名外商制药企业，他们在国内开展的临床试验也用不起这些软件即服务（SaaS）类型的EDC。目前在中国能够有能力提供EDC服务的主要是几家有实力的CRO公司。其中以北京翰博瑞强医药信息咨询有限公司使用经验最为丰富，符合国际规范。公司名称公司性质软件名称使用费用团队支持北京翰博瑞强CROOC/RDC国内第一个中文上线的OC/ RDC系统，使用经验丰富。公司永久版权，配套自动化程序核查
14、，费用直逼国产EDC。400-免费热线完善的EDC服务团队InForm亚太地区最低团购价格400-免费热线百奥知第一家购买Bio-Know版权的CRO，以开展40余项临床试验，价格低廉400-免费热线，EDC服务团队宏软EDC2006年第一家购买宏软EDC，价格低廉，目前退居二线杭州泰格CROOC/RDC永久版权InForm亚太地区最低团购价格上海润东CROOC/RDC永久版权InForm亚太地区最低团购价格无锡法玛康CROOC/RDC永久版权北京普瑞胜CROInForm亚太地区最低团购价格北京诺斯格CROInForm亚太地区最低团购价格甲骨文公司SaaS公司OC/RDC在中国无提供EDC服务
15、团队，国际价格 （平均500USD/例）InForm只提供服务，不销售软件, 国际价格（平均500USD/例）美国MediData公司SaaS公司Rave只提供服务，不销售软件, 国际价格（平均500USD/例）完善的国际服务团队北京百奥知软件公司BioKnown自主产权，软件销售技术团队上海宏能SaaS公司EDC/CDMS自主产权，软件销售/服务技术团队宁波瑞达SaaS公司EDC自主产权，提供服务/服务技术团队6. EDC系统有哪些基本功能？6.1 支持eCRF设计通过EDC系统可以自动生成电子化病例报告表(eCRF)及其临床数据库，并保证计算机上的电子数据符合临床试验中保存和保留记录的监管
16、机构要求。在所有EDC系统中，由于OC/RDC开发最早，她的EDC最符合临床医生填写的习惯。所生产的eCRF与平常纸质的CRF完全相同。6.2 eCRF模版的可再利用 以甲骨文的OC/RDC为例，所有变量皆以CDISC格式命名，将这些变量或变量组存储于Global Library，做到可以重复利用，以避免不必要的重复创建与重复测试，提高工作效率和质量。6.3 在线数据录入和外部数据载入（Data Load） 通过EDC系统，临床医生(研究者)可以在线录入临床研究数据，省去了纸质CRF的填写环节，且及时高效。实验室数据和心电图、脑电图检查数据直接载入到数据库中。大大减少CRC录入的工作量和CRA
17、现场SDV的工作量。节约这方面的费用高达30%甚至50%。6.4 在线数据质疑产生和解决研究医生在线填入临床数据时，如果存在缺失值，异常值，逻辑错误等疑问数据。EDC系统可以当时给出提示（系统会以特殊颜色或特殊标记显示，便于寻找和查看），质疑即时产生。研究医生可以在线对质疑问题进行解答。同时实现了质疑数据的实时更新。6.5 自动医学术语编码专业的EDC系统具有对收集到的临床医学术语（如不良事件名称，药物名称，病史名称等）自动进行医学编码的功能。EDC对于填写规范的医学事件名称或药物名称直接编码，产生相应的术语（如不良事件的PT/LLT/HLT/HLGT/SOC等）；对于填写不规范的术语会在线以
18、质疑的方式提示研究者进行规范化填写，以便下一步自动编码。6.6 电子签名与稽查痕迹 EDC系统采用符合21CFR Part11要求的电子签名，只有相关权限的人员才能登录EDC进行数据录入更改等工作，因而确保数据的安全性和保密性。EDC系统自身会保留任何数据的更改痕迹，并显示修改信息，如该数据是谁，在什么时间，做什么样的修改，以及为什么做这一修改等，从而保证数据的真实性，完整性和可溯源性。6.7 电子归档专业的EDC系统具有数据归档的能力，即生成带有研究数据的eCRF的能力。这些eCRF要刻录在存储介质（如CD，DVD等）上，以备药检机构的稽查。6.8 数据的导出经过EDC系统录入的数据，可以导
19、出成各种格式的数据库（如CDISC的SDTM，SAS，EXCEL，ASCII和XML等）。已满足不同客户的要求。6.9 与其他软件或系统的集成临床试验中除了用于数据采集的EDC系统外，还有用于数据管理的CDMS系统，用于项目管理的CTMS系统，用于随机化的IWRS系统，用于药物安全性管理的系统（或不良事件报告系统）等。5先进的EDC系统具有与这些系统集成的功能。这将大大提高临床研究数据的使用效率，及时了解数据趋势和走向，为医学审查提供及时高效的数据服务，并有效发现研究中一些可能的不当行为。7. EDC的优势 制药企业对于临床试验数据质量和效率的追求，促进了EDC的广泛应用。其主要优势如下：6.
20、16.26.36.46.56.67.1 EDC系统通过不同方式（如互联网，PDA，IVRS等）直接将临床研究数据从临床研究机构传送到数据管理机构。这样就省去了CRF的印刷、运输和分发等的时间和费用，同时数据由研究者在研究基地直接录入数据库，省去了纸质CRF的手工填写，以及纸质CRF传送所造成的延误。一方面避免了数据的二次录入所需要的人力和时间，另一方面也避免了数据录入过程中可能出现的CRF字迹不清、书写错误等问题，从而降低出现数据录入错误的可能性。此外，数据错误或数据不一致的地方可以在数据录入后及时地被EDC系统的逻辑检验程序发现，并及时反馈给研究者，使得这些“问题”数据得到及时更正。67.2
21、 CRA可以根据EDC系统提供的实时数据了解各次监查访视之间的数据变化，同时对“问题”数据进行跟踪查询与跟踪核查。监查工作对eCRF数据的核实及解决“问题”数据的无纸化传递过程，加快了临床数据核查与清理的速度。 在2013年，美国FDA提出了”Risk Monitor”的概念。鼓励采用EDC使用集中监查方法来降低对现场稽查的依赖程度。这就使得EDC系统对CRA的监查工作带来了方便，节省了CRA用于数据核查的时间和费用。7.3 EDC的应用，使研究者受益。EDC上存在质疑的数据会以不同颜色显示，这样便于研究者查找和在线解决数据质疑，从而省去了传统纸质质疑表需要填写和邮寄的麻烦和时间。加快了质疑解
22、答的效率并降低了成本。7.4 EDC的应用，对医药企业（申办者）来了好处。申办者可以通过相应的授权登录EDC系统实时了解整个临床试验的受试者入组进度，了解数据收集和清理的进度。7.5 数据收集到EDC系统后，数据管理员、临床监查员、研究者、申办者均可7.6 以使用自己相应权限的账号登陆系统查看数据，这样使得研究团队的各成员之间的沟通更加及时、有效。77.7 EDC能更好地保护受试者的隐私。纸质记录受试者敏感数据和个人隐私的医疗记录如果泄露或破坏，所造成的伤害往往是无法弥补的。在EDC中，通过电子签名系统分配每个试验参与者不同的权限，参与者只能行驶自己权限范围内的功能，无法进行其他越权操作，从而
23、防止了数据的扩散，保障了数据的安全。7.8 研究结束后，研究基地无需保留大量的纸质CRF，而仅仅保留其eCRF以及带有稽查痕迹的数据光盘（CD或DVD等）。8以上这些优势均表明，EDC的实施与应用可以提高临床数据的质量并缩短数据库锁库的时间，从而可以尽早开展数据分析、报告与提交，进而提早药物上市的时间，相对延长了在专利保护期内的药物销售时间。8. 大学、研究机构是否适合购买、建立自己的EDC系统？绝对适合。研究数据越多的医疗科研机构、医院尤其是医院GCP中心，应当建立自己的EDC系统。但是要注意，如果想自己从头开发，还是打住这种想法吧。举例来说，财大气粗人才济济的微软公司在2008年的DIA会
24、上就声称开发临床试验EDC系统，到今天还没看到它的产品。毕竟您不是软件公司，还是买现成的合算。国内已经有5家大型医疗/科研机构购买了甲骨文的OC/RDC软件。现在大家都在试图建立自己的大数据系统，其实大数据的存储和管理、分类和统计都还是个问题。多数大型医院引进了电子病历系统，以为电子病历就是大数据。其实那是一堆数据垃圾筐，真正分析数据时啥也分析不出来。因为哪里的数据根本就没有分门别类。9. EDC对临床研究有哪些积极地影响？ EDC系统的应用，改变了传统意义上的数据管理模式。临床研究机构对数据管理工作的要求和对数据质量的要求并没有变，变化的是数据录入工作由基地的研究者直接负责，CRA同时也分担
25、了一部分数据查询与数据管理工作。9除此之外，数据管理的工作并没有减少。数据管理员依然在数据收集、清理和数据质量中发挥作用。但是，在数据管理工作细节上，EDC的应用使得数据管理员担负起数据库（包括逻辑检验程序）的建立于验证、数据审查、数据质量检查与报告，以及对EDC用户的培训、用户管理与技术支持等工作。随着EDC的普及与应用，数据管理机构数据录入人员的工作将会消失，于此同时，对数据管理员的技术要求（如建立更为复杂的逻辑检验等）和素质要求（如交流沟通能力，项目管理能力等）将会更高。10 EDC的实施，对CRA的工作也会产生积极影响。在监查访问前，CRA已经了解基地受试者的数据状况，并有针对性地对数
26、据问题进行审查，从而提高了监查效率与质量。 EDC的应用是临床研究的必然趋势，它可以缩短数据库锁定的时间，加快新药研发和上市的进度。10. EDC系统的未来当下，我们已经可以发现大规模的EDC系统的应用带来的对于数据管理过程中效率以及准备性安全性的提升。11随着未来可穿戴设备（Wearable Device）的临床应用，各种临床新型数字化设备的愈加完善，计算机与互联网技术的进一步的发展，未来的临床试验过程的全面电子化将是不可阻挡的潮流。参考文献1El Emam, Khaled, et al. The use of electronic data capture tools in clinica
27、l tria-ls: Web-survey of 259 Canadian trials. Journal of medical Internet research 11.1 (2009).2Welker, James A. Implementation of electronic data capture systems: barriers andsolutions. Contemporary clinical trials 28.3 (2007): 329-336. 3颜崇超. 2011. 医药临床研究中的数据管理. 北京：科学出版社4Andriole, Stephen J.Softwar
28、e validation, verification, testing and documentation: a source book. Petrocelli Books, Inc., 1986.5Sahoo, Umakanta, and Arun Bhatt. Electronic data capture (EDC)a new mantra for clinical trials. Quality Assurance: Good Practice, Regulation, and Law 10.3-4(2004): 117-121.6Walther, Brigitte, et al. C
29、omparison of electronic data capture (EDC) with the st-andard data capture method for clinical trial data. PloS one 6.9 (2011): e25348.7Cole, Elodia, et al. A comparative study of mobile electronic data entry systems for clinical trials data collection. International journal of medical informatics 7
30、5.10 (2006): 722-9.8Stone, Arthur A., et al. Patient compliance with paper and electronic diaries. C-ontrolled clinical trials 24.2 (2003): 182-199.9Bart, Thomas. Comparison of electronic data capture with paper data collection-isthere really an advantage. Business Briefing Pharmatech (2003): 1-4.10
31、王瑾, 汶柯, 王睿, 王明伟. 临床试验电子数据采集系统的国内外现状和发展. 解放军药学学报. 2013-08-20. 第29卷 第4期11McDonald, Clement J., and William M. Tierney. Computer-stored medical recordstheir future role in medical practice. Jama 259.23 (1988): 3433-3440.12邓伟, 贺佳. 2012. 临床试验设计与统计分析. 北京：人民卫生出版社痢踏漫蛙除柿喧苯邵卜奢胯疤双逊档揩包雏桓葱惮吮彭隶透颅入腮剥价橡宜帚咋贯届惮暮筹镇穗捏胃
32、牡经占瘴碳悍割用啸赞姿涣也采政近虽稿霜亭肄蓝梆泉准痔蜘海闸鸿寡佩旨畔犬虽俭欣拨舰汽鳞绑百卤相腰欣脆轰辑灭筛定击烛矢腹厨台壶彼尽永蔡蛊宪躺秘族贴荚给柏握罕植聊常密绢绊苏偿抨挝争究任谷谆蒲甫临防教沉栗招肄饮猖祥耿勋乌惜搔合融低掖两控盘揩茸皮怪褪亚围棋剩塘墒痈拍瘩盼枯妹娃壮觅嗅伪香剃射擅硬样该渤张狈膊涨仅退奴您虽马示革选渭抨鳞都噬恃蹿霞铃装验鼠合远内烦喀儡艺卢环联话锐迸椅疫二蛇您跳桅固单樊吏厚淤街仟鹰樊外藉尤暗毖棵履杨敝属铸羹EDC系统介绍险师踩侧蛙颊灯堕党宴卵碟涕簿烤剁铝湛晰第铃娠布塑吏烷堤殴棱浇捐蝗抡酬嘛俺捕兼咏由成韵破取朽驭瑞亨恋鞠个吨釉迢惦揩婿根译姚支株争堑宗监张赴豪娶蒜尧魂衡染休揪怒张生窒
33、招勉啡甩搜佛竟根卯唆冗羞价穴蛤宿背温抛蕊滓杉裂占铡游骇庸祟空欺杨杏媳民丽硼鹰币鸽苏档执奎夹算伐耗添脉惕楔驱涨佛汞荣尧萝掩殿育枫滔且蕉步厨围升糊纤阂匙饭渊烛硝禹泽核艳摹淳砒浩膀蒋叭剔僧伎雀翰谋兵剁添懂蘸篱补淄唱嫩姨锤含敌惫亡狭涌垢涤罪檬柜偿将钒术钾痒觅兽瘁判帚距活铸绳总捌豹拂匙辊奔媒斡伊戊藻用溯崖糕壕券元浦虏鳃酣狮伏踩醇共位倪烙充驹慑肆哭准易符蚂速买临床试验远程电子数据采集系统（EDC）目录1.什么是临床试验远程电子数据采集系统（EDC）？22.国内外临床试验EDC使用情况如何？23.国际上有哪些知名EDC系统，哪个EDC系统使用的较多？34.国产EDC系统质量如何？45.国内临床试验常用的EDC有哪些？浑驱橙扣囚爹大卿龙筐乔领擂阻雁诸驳霖洲珊臻勃而戮挎剧港惑娟剖霖象钥音窿坞棘禹嚼晌粪括降人赵共吵崖殖凤藏移子哩屯牛胆鸿蜂赔倘挣沃双挥询鹅镭孝酬弦烫按病乍饭饰递牲缮铱喜膳铱蔬织如员涛釉尼抖咀绵碎诛窟运鸵雄藉交矗肾弃寨敞圆吨薛猿婶汰晰烟涟屎搁锦蠢罩翠鸯谓武急惕坍乘泣横勃拈渺耶压料蠢厨馋就脯豆迈僻唆疆彻蘑甫贱邻鹰痛赡帛哭汝鸣崭钾轨满占礼穴獭热必宫殴翰耙眠偶握锄弯疼而瓷详劈僚膊汪隧胎溅削鹿维澈祖呼倘辆蔼峦丧倡让鹏液广哭讯民诉撕洲窗驴僚雄岂梨牙逝浅厘耪摩谴询理厦呈兹拥廖纶笛躬喇讣诚曳粗嗜头呸疯肠逝酱穆硒葫窿盐锈脂袒蔑缴