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1、精准时代的局限期小细胞肺癌 陈明 内容提要 精准的多学科治疗指征 精准的各学科参与时机 精准的放疗靶区的设置 精准的放疗剂量和分割 基于OMICS的精准放疗 1970s：局部治疗乏善可陈 组别例数1年5年中位(天) 手术7121%1%199 放疗7322%4%300 Miller. Lancet, 1969, 2:501; Fox. Lancet, 1973, 2:63 1980s：EP方案一骑绝尘 EP化疗 手术 放疗 1980s：单纯化疗不可行 化疗CR后例数局部复发P 放疗4050% 0.01 不放疗 5372% Kies. JCO, 1987, 5:592 1990s：放化疗序贯 研究
2、者病例数 生存率 放化疗单纯化疗 Warde191115%(3y)9%(3y) Pignon241011%(5y)7%(5y) Pignon. Lancet, 1969, 2:501; Warde. Lancet, 1973, 2:63 2000s：放化疗同步 Takada. JCO, 2002, 20:3054 组别治疗W1W2W3W4W5/W13W14W15 序贯 化疗EPEPEPX2 45Gy 30次 IIIIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIIIII 同期45Gy 30次 IIIIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIIIII 化疗EPEPEPX2 2000s：放化
3、疗同步 Takada. JCO, 2002, 20:3054 2000s：放疗要趁早 SER:放/化疗开始到放疗结束天数 SER30天，是独立预后因素 死亡危险度/5年0.66，P0.007 De Ruysscher. JCO, 2006 2010s：适当推迟可考虑 组别治疗W1W2W3W4W5W6W7W8W9W10W11 第三 周期 放疗 化疗EPEPEPEP 52Gy 25次 IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII 第一 周期 放疗 52Gy 25次 IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII 化疗EPEPEPEP ASCO2012;Abstract7004 2010s
4、：适当推迟可考虑 ASCO2012;Abstract7004 NCCN指南与我国现状 放疗早开始比晚开始好，放疗应与第一或第二周 期化疗同时开始 治疗开始（化疗或者放疗）到放疗结束之间的天 数越少，疗效越好 我国现状很不乐观： 放疗与前2程化疗同步（没有） 放疗与第3程化疗同步（部分） 化疗结束后序贯放疗（部分） 化疗失败才想起放疗（不少） NCCN2010-2016 预防性脑照射 临床特征PCI组(n=526)%对照组(n=461)% 性别男7776 女2324 年龄中位数(范围)59y(26-80)59y(21-79) 65y7574 65y2526 PS0-19798 2-332 临床分
5、期广泛期1217 局限期8883 治疗方法化疗放疗7774 单纯化疗2326 Auperin. NEJM, 1999 生存获益 Auperin. NEJM, 1999 脑转移减少 Auperin. NEJM, 1999 各学科参与的指征 病期治疗方法 T1-2N0 化疗手术 化疗放疗 其余局限期化疗放疗 广泛期化疗放疗 NCCN2010-2016 内容提要 精准的多学科治疗指征 精准的各学科参与时机 精准的放疗靶区的设置 精准的放疗剂量和分割 基于OMICS的精准放疗 现代放疗靶区规定 (D) 4DCT 1970s的放射野 Carlos.Cancer,1981,47:2407 1973：基于放
6、射野的临床分期 局限期：肿瘤波及范围能够被一个可以耐受的放 射野所覆盖（一侧胸腔范围内，包括纵隔和同侧 锁骨上区淋巴结转移） 广泛期：超出以上范围（主要指转移） 三种情况未定论：恶性胸腔积液、胸腔内巨大肿 瘤、对侧锁骨上淋巴结转移 Zelen.CancerChemotherapyReport,1973,4:31 1980s的放疗野 原发灶边界 同侧肺门 双侧全纵隔 双侧低位锁骨上区 前野挡喉 后野后程挡脊髓或者斜野避开脊髓 Kies.JCO,1987,5:592 有效化疗带来的新问题 化疗后CR，还要放疗吗？ 化疗后PRSD，原发灶放射野的范围？ 化疗后的淋巴引流区还要预防性照射吗？ 二维时代
7、唯一的随机对照研究 效果分组后续化疗 诱导 化疗 X4 CR 放疗48Gy化疗X4 化疗 X4 化疗X4 PR SD 大野放疗化疗X4 小野放疗化疗X4 Kies. JCO, 1987, 5:592 CR后也要放疗 化疗CR例数局部复发P 放疗4050% 0.01 不放疗 5372% Kies. JCO, 1987, 5:592 PR后可缩小射野 Kies. JCO, 1987, 5:592 原发灶 放射野 例 数 局部 复发 MSTTTP 化疗前9332%51w31w 化疗后9828%46w30w P0.730.32 现代放疗：3DCRT IMRTSMART 局限期SCLC累及野 作者靶区例
8、数野外复发 BelderbosJ 2007 累及野36 1例同侧锁骨上 1例肺门(5.6%) DeRuysscher 2006 累及野27 3(11%) 同侧锁骨上区 HuX,ChenM.Cancer,2012,118:278 局限期SCLC放疗靶区研究设计 组别GTVCTV-N 研究组 化疗后残留的 原发灶和淋巴结 阳性淋巴结 的整个结区 对照组 化疗前的原发灶 和转移淋巴结 阳性淋巴结 的整个结区 HuX,ChenM.Cancer,2012,118:278 治疗流程 HuX,ChenM.Cancer,2012,118:278 入组情况 时间：2002.62015.10 例数：连续261例患
9、者，252例适合分析 随访：全组中位随访时间25.6个月 目前：病例累积302例，即将关闭 临床特征 特征研究组(n=126)对照组(n=126)P 年龄中位数58580.29 范围(34-75)(32-75) 性别男84.7%84.6%0.72 女15.3%15.4% KPS9070.8%76.9%0.25 8029.2%23.1% 体重 减轻 5%90.3%91.0% 0.57 5%9.7%9.0% 临床 分期 I-II8.0%8.8% 0.65 IIIA23.8%31.0% IIIB68.2%60.2% 失败模式 分组 复发 P 研究组对照组 局部失败30.1%33.3%0.73 单独淋
10、巴节失败2.7%5.6% 0.46 远处转移23%31%0.34 所有的单独淋巴结转移都出现在锁骨上区域，除了一例在对侧肺门 生存疗效 MST1年3年5年P 研究组 n=126 23m83.1%36.5%25.7% 0.88 对照组 n=126 26m84.3%31.9%23.9% NCCN指南2013-2016 不用预防性照射未发生转移的淋巴引流区 纵隔淋巴结发生转移时，需照射该淋巴结所在区 域，不仅仅是该淋巴结化疗前体积 对于已经接受过诱导化疗的患者，原发灶靶区仅 照射化疗后残留肿瘤即可，不用照射化疗前原发 灶范围 HuX,ChenM.Cancer,2012,118:278 原发灶周边的微
11、浸润 鳞癌=6mm腺癌=7-8mm SCLC？ 肺叶内灌注福尔马林至在体大小 制片扫描测量 SCLC亚临床灶范围 病理类型 亚临床灶浸润范围（mm） 中位值最小最大95%范围 SCLC 初治2.880.08-12.6910.43 化疗2程000 鳞癌0.000.00-13.006.00 腺癌1.600.00-12.008.00 入组患者淋巴结转移情况 引流区附带照射剂量 内容提要 精准的多学科治疗指征 精准的各学科参与时机 精准的放疗靶区的设置 精准的放疗剂量和分割 基于OMICS的精准放疗 INT0096设计 研究设计第一周第二周第三周第四周第五周 选择CR 者给予 PCI 研究组 45Gy
12、 1.5GyBid 上午IIIIIIIIIIIIIII 下午IIIIIIIIIIIIIII 对照组 45Gy 1.8Gy qd IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII 化疗 (EPX4) PPPPX2 EEEEEEEEEEX2 Turrisi.NEJM,1999,345:265 INT0096结果 Turrisi.NEJM,1999,345:265 预防性脑照射的时机和剂量 放化疗后一月 达到CR或PR 25Gy/10Fx/2w 建议： 降低分割剂量 增加照射次数 总剂量30Gy 剂量强度-CALGB30610 RTOG 0538 剂量强度-CALGB30610 RTOG 0538
13、 组别总剂量第一周第二周第三周第四周第五周第六周第七周 对照组45 Gy LLLLLLLLLLLLLLL LLLLLLLLLLLLLLL 研究组61.2 Gy LLLLLLLLLLLLLLLLLLLLBBBBB BBBBBBBBB 研究组70GyLLLLLLLLLLLLLLLLLBBBBBBBBBBBBBBBBBB 剂量强度Convert试验 ASCO 2016 组别总剂量第一周第二周第三周第四周第五周第六周第七周 对照组45 Gy LLLLLLLLLLLLLLL LLLLLLLLLLLLLLL 研究组66GyLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLBBBBBBBBBB BBB Convert
14、试验结果 ASCO 2016 中位随访时间45个月 2年生存率：BID56%vs.QD51% 中位生存期：BID30月vs.QD25月 BID组放疗完成率高 血液学和非血液学毒性类似 中山vs.复旦局部区域控制 WCLC 2015 剂量分割方式1年2年P QD(n=92)2.5GyX2284%68%0.33 BID(n=97)1.5GyX3082%61% 中山vs.复旦总生存 剂量分割方式1年3年5年P QD(n=92)2.5GyX2277%34%27%0.48 BID(n=97)1.5GyX3085%39%29% NCCN指引:剂量 最佳的剂量和分割方式尚未确立 1.5Gybid,总剂量45
15、Gy，是目前标准 如果每日一次放疗，1.8-2.0Gyqd,总剂量应达到 60-70Gy 内容提要 精准的多学科治疗指征 精准的各学科参与时机 精准的放疗靶区的设置 精准的放疗剂量和分割 精准的OMICS放射治疗 基于NGS的放化疗抵抗研究 放疗剂量不足？不一定 部分原发放化疗抵抗？可能 放化疗后获得性抵抗？可能 寻找原因：从临床试验到转化研究 治疗前组织vs.复发后组织 治疗前ctDNAvs.治疗后ctDNA 565例SCLC分子谱研究 基因名称外显子 PIK3CAE9; E20 BRAFE11; E15 Akt1E2 KRASE2;E3 NRASE3 EGFRE18; E19; E20;
16、E21 MAP2K1E2 PTENE7 Her2E20 OS:EGFRvs.EGFR 组别MSTP EGFR(n=40)20m0.023 EGFR(n=525)13m 30年来主要进步 年代事件贡献 1980sEP方案一骑绝尘5年生存率+8% 1990s放疗作用得到肯定3年生存率+5% 1990s加速超分割放疗5年生存率+5% 1990s预防性全脑照射3年生存率+5% 2000s放化疗早期同步2年生存率+5% 2010s物理精准/生物精准+? 总结 放疗在SCLC治疗中有重要作用和地位 放疗应在早期加入并与化疗同步进行 治疗达到CR或PR者应予脑预防性照射 注意时间-剂量-分割-靶区等技术细节 提高放射治疗剂量似乎未能提高疗效 实验室研究广种薄收，显示一些苗头 国际放射物理学习班预告 主办：苏州大学放射医学院，浙江省肿瘤医院 地点：南通，通州湾海滨五星级酒店（未挂牌） 时间：2016年11月12日14日（初级班） 2016年11月17日19日（高级班） 讲者：哥伦比亚大学黑国庆、吴承嗣 中国物理师戴建荣、陈维军，等 优惠：学生免学费，每天380元包五星级食宿 联系：陈明