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1、,1,第八章 核苷酸代谢,2,核苷酸库,核酸的降解,核苷酸的合成,核酸的合成,核苷酸的降解,核苷酸是核酸的基本结构单位， 它不属于营养必需物质,3,食物核蛋白,蛋白质,核酸(RNA与DNA),胰核酸酶,RNA酶,DNA酶,(磷酸二酯酶),单核苷酸,胰、肠核苷酸酶,(磷酸单酯酶),核苷,磷酸,核苷酶,(水解或磷酸解),戊糖或磷酸戊糖,碱基,核酸的消化,排出，很少利用,4,核苷酸的生理功用,作为核酸合成的原料-最主要的功能 体内能量的利用形式,参与代谢与生理调节-cAMP, cGMP 组成辅酶-NAD,FAD, CoA 活化中间代谢物-UDPG, CDP-DG, SAM,ATP-主要形式；GTP-
2、蛋白质合成 UTP-糖原合成；CTP-磷脂合成,利用本章知识，评价“珍奥核酸”的功能,5,第一节 嘌呤核苷酸代谢,6,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,(一)、从头合成途径,用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的过程.,(二)、补救合成途径,利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸。,7,甲炔基 (一碳单位),甘氨酸,CO2,Asp,甲酰基 (一碳单位),Gln(酰胺基),甘氨当中站, 谷氮坐两边, 左上天冬氨, 头顶CO2,8,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,(一)、从头合成途径,合成的原料: CO2,甲酰基,氨基酸等,合成的场所:
3、 肝脏的胞液,合成的过程: 两个阶段,1. 次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成,2. 腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)的合成,9,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,(一)、从头合成途径的反应过程,(1) IMP的合成(11步反应，过程只需了解),R-5-P,AMP,PRPP合成酶,PP-1-R-5-P(PRPP),5-磷酸核糖,磷酸核糖焦磷酸,10,AMP,10步反应,11,PP-1-R-5-P,Gln,Glu,酰胺转移酶,酶3: 甘氨酰胺核苷酸合成酶,H2N-1-R-5-P,Gly,酶3,ATP, Mg2+,甘氨酰胺核苷酸(GAR),PRA,12,转甲酰基酶,FH4,甘氨酰胺核苷酸(GAR),HN=,
4、Glu,甲酰甘氨酰胺核苷酸 (FGAR),甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM),13,AIR合成酶,ATP,Mg2+,K+,H2O,甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM),5-氨基咪唑核苷酸 (AIR),5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR),14,Asp,5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR),5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR),15,5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR),5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR),延胡索酸,16,5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR),5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR),N10甲
5、酰FH4,FH4,17,5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR),H2O,次黄嘌呤核苷酸(IMP),18,(2) 腺苷酸和鸟苷酸的合成,IMP,腺苷酸代琥珀酸合成酶,AMPS,Asp, Mg2+,GTP,19,腺苷酸代琥珀酸 (AMPS),腺苷酸(AMP),延胡索酸,腺苷酸代琥珀酸 裂解酶,20,IMP,NADH+H+,XMP,黄嘌呤核苷酸,IMP脱氢酶,21,Gln,Glu,XMP,GMP,22,AMP,腺苷酸激酶,ADP,腺苷酸激酶,ATP,GMP,鸟苷酸激酶,GDP,鸟苷酸激酶,GTP,23,2. 嘌呤核苷酸从头合成的调节,主要通过产物的负反馈调节,调节包括: 2个长反馈和2
6、个短反馈,2个长反馈,24,2个短反馈,IMP,AMPS,XMP,AMP,ADP,GMP,GDP,GTP,ATP,ATP,GTP,25,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,(一)、从头合成途径,(二)、补救合成途径,有两条合成途径,(1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸,次黄嘌呤,次黄嘌呤核苷酸,鸟嘌呤,鸟嘌呤核苷酸,PRPP,PPi,腺嘌呤,腺嘌呤核苷酸,腺嘌呤磷酸核糖转移酶,（APRT）,HGPRT活性高,APRT活性低,26,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,(二)、补救合成途径,有两条合成途径,(1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸,腺嘌呤+1-磷酸核糖,腺苷+Pi,核苷磷酸化酶,(2) 腺嘌呤
7、与1-磷酸核糖生成腺苷, 再生成腺嘌呤核苷酸,腺苷+ATP,腺苷激酶,腺苷酸+ADP,27,生理意义,减少从头合成时能量和原料的消耗,节省:, 作为某些器官(脑,骨髓和脾)合成核苷酸的途径,遗传疾病,Lesch-Nyhan 莱-尼综合征,自毁容貌综合征,-罕见的性染色体X连锁遗传病,疾病生化本质:,28,(三) 腺苷酸和鸟苷酸的相互转变,AMP,GMP,XMP,AMPS,IMP,29,(四) 脱氧(核糖)核苷酸的合成,在核苷二磷酸水平被还原而成,NADPH+H+,NADP+ +H2O,dNDP,NDP,30,脱氧核苷酸的具体生成过程,NDP,dNDP,NADP+,NADPH+H+,还原型硫氧化
8、 还原蛋白-(SH)2,核糖核苷酸还原酶,Mg2+,硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD),31,NDP,dNDP,ADP,dADP,GDP,dGDP,UDP,dUDP,CDP,dCDP,TDP,dTDP,32,dNDP+ATP,dNTP+ADP,dCDP+ATP,dCTP+ADP,dUDP+ATP,dUTP+ADP,dGDP+ATP,dGTP+ADP,dADP+ATP,dATP +ADP,dTTP,?,dNDP,dNMP+Pi,下一节讲,33,嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物,采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止
9、核酸以及蛋白质的生物合成.,由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗,(五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物,34,嘌呤核苷酸的抗代谢物,1. 嘌呤类似物:,8-氮杂鸟嘌呤,6-巯基鸟嘌呤,次黄嘌呤,35,嘌呤核苷酸的抗代谢物,2. 氨基酸类似物 抑制有谷氨酰胺参与的反应,谷氨酰胺,氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）,6-重氮-5-氧正亮氨酸,36,嘌呤核苷酸的抗代谢物,3. 叶酸类似物 抑制有一碳单位参与的反应,R=H，氨喋呤,R=CH3，氨甲喋呤,5,6,7,8四氢叶酸,37,PRPP,Gln,6MP,氮杂丝氨酸,PRA,GAR,FGAR,FGAM,MTX,氮杂丝氨酸,AICAR
10、,MTX,FAICAR,IMP,AMP,GMP,PRPP,PPi,PPi,PRPP,6MP,6MP,6MP,氮杂丝氨酸,A,I,G,PRPP,PPi,嘌呤核苷酸抗代谢物的作用,38,核苷酸分解代谢 大致过程,核苷酸,核苷,Pi,Pi,1-磷酸核糖,碱基,补救途径,分解代谢,5-磷酸核糖,PRPP,终末产物经尿排出,核苷酸酶,磷酸化酶,1-磷酸核糖 变位酶,39,嘌呤核苷酸的分解代谢,AMP,I,GMP,G,X,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿酸,40,一、嘌呤核苷酸的分解代谢（具体过程，了解）,腺嘌呤核苷酸,H2O,Pi,NH3,次黄嘌呤核苷酸,H2O,Pi,NH3,核苷酸酶,41,核糖1-磷酸
11、,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,42,次黄嘌呤核苷酸,NADP+,NH3,Pi,鸟苷,核糖1-磷酸,鸟嘌呤核苷酸,NH3,尿酸,黄嘌呤,鸟嘌呤,43,正常人血浆尿酸含量：0.120.36mmol/L,男: 0.27mmol/L, 女:0.21mmol/L,以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水,0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶,沉积在关节和软骨等处,痛风症,进食高嘌呤膳食时,体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）,肾脏疾病尿酸排泄障碍,血中尿酸,临床上用别嘌呤醇治疗,44,别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制,次黄嘌呤,别嘌呤醇,PRPP,别嘌呤醇核苷酸,嘌呤核苷酸 从头合成的酶,黄嘌
12、呤氧化酶,嘌呤核苷酸合成,尿酸生成减少,45,第二节 嘧啶核苷酸代谢,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,46,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,(一) 从头合成途径,先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸.,Asp,CO2,Gln,47,(一) 嘧啶核苷酸的从头合成,1. 从头合成途径,(1) 尿嘧啶核苷酸的合成-6步反应,HCO3_+Gln,48,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较,氨基甲酰磷酸合成酶I,氨基甲酰磷酸合成酶II,分布,线粒体(肝),胞液(各种细胞),氮源,氨,谷氨酰胺,变构激活剂,N-乙酰谷氨酸,无,变构抑制剂,无,UMP(哺乳动物),功能,尿素合成,嘧啶合成,(CPS-I),(CPS-
13、II),49,氨基甲酰磷酸,+,Asp,氨基甲酰天冬氨酸,乳清酸,二氢乳清酸,50,乳清酸,乳清酸核苷酸(OMP),尿嘧啶核苷酸 (UMP),51,ATP,(2) 胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成,尿苷酸激酶,UDP,UMP,二磷酸 尿苷激酶,ADP,UTP,Gln, ATP,Glu, ADP+Pi,ATP,ADP,CTP,CTP合成酶,52,dCMP,dUDP,Pi,NH3,dUMP,dTMP,ATP,激酶,dTDP,激酶,ADP,dTTP,ATP,ADP,dTMP,(3) 脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的合成,53,2. 从头合成的调节,ATP+CO2+Gln,PRPP,氨基甲酰磷酸,
14、氨甲酰天冬氨酸,PRPP,ATP+ 5-磷酸核糖,OMP,UMP,UTP,CTP,嘌呤核苷酸,嘧啶核苷酸,由合成产物对3个关键酶,酶1：CPS-II,酶2：天冬氨酸氨甲酰转移酶,酶3：PRPP合成酶,Asp,的负反馈调节来实现。,54,(二) 嘧啶核苷酸的补救合成,嘧啶+PRPP,嘧啶核苷酸+PPi,嘧啶磷酸核糖转移酶,尿嘧啶,胸腺嘧啶,乳清酸,胞嘧啶,尿嘧啶核苷+ATP,UMP+ADP,尿苷激酶,胸苷激酶,TK,与恶性肿瘤,55,嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较,相同点,1. 合成原料基本相同,嘌啶核苷酸,嘧啶核苷酸,2. 合成部位对高等动物来说,主要在肝脏,3. 都有2种合成途径(从头和补
15、救途径),4. 都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸,不同点,1. 在5-P -R基础上合成嘌呤环,2. 最先合成的核苷酸是 IMP,3. 在IMP基础上完成AMP和GMP的合成,1. 先合成嘧啶环再与 5-P-R结合,2. 先合成UMP,3. 以UMP为基础, 完成CTP, dTMP的合成,56,总结,5-P-R,PRPP,IMP,dAMP,GMP,dGMP,AMP,dADP,GDP,dGDP,ADP,dATP,GTP,dGTP,ATP,UMP,CMP,dUMP,UDP,CDP,dUDP,UTP,CTP,dUTP,dTMP,dCMP,dTDP,dCDP,dTTP,d
16、CTP,CO2+Gln,H2N-CO-P,OMP,核苷酸的从头合成过程总结,dCMP,57,(三) 嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶、嘧啶核苷类似物:,5-氟尿嘧啶,阿糖胞苷,环胞苷,58,UMP,UDP,UTP,dUDP,dUMP,dTMP,CTP,CDP,dCDP,MTX,5FU,阿糖胞苷,氮杂丝氨酸,59,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶核苷酸,嘧啶核苷,嘧啶,NH3,NADPH+H+,NADP+,H2O,H2O,CO2+NH3,H2N-CH2-CH2-COOH,-丙氨酸,胞嘧啶,尿嘧啶,60,NADPH+H+,NADP+,H2O,CO2+NH3,-氨基异丁酸,-脲基异丁酸,H2O,胸腺嘧啶,二氢胸腺嘧啶,61,嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的不同是嘧啶环的裂解，最后生成-氨基酸,嘧啶碱的降解产物易溶于水，故嘧啶代谢异常的疾病较少。,