糖尿病之重点口服降糖药课件.ppt

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1、糖尿病之重点口服降糖药,1,糖尿病口服药物治疗空军总医院内分泌科肖黎,糖尿病之重点口服降糖药,2,口服降糖药,磺脲类 非磺脲类促泌剂 双胍类 葡萄糖抑制剂 噻唑烷二酮类 GLP-1类似物 DPP-抑制剂,糖尿病之重点口服降糖药,3,口服降糖药的意义,2型糖尿病人中，仅15%30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。 一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192.,糖尿病之重点口服降

2、糖药,4,Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,糖尿病之重点口服降糖药,5,胰岛素促泌剂,磺脲类胰岛素促泌剂 非磺脲类胰岛素促泌剂,糖尿病之重点口服降糖药,6,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素 胰腺内作用机制 (1)依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP )的途径；K、Ca (2)不依赖KATP通道的途径：Cl离子通道，胞内极度酸

3、化 胰外作用机制: 可使人体外周葡萄糖利用增加10% 52% (平均29%) , 此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193,糖尿病之重点口服降糖药,7,磺脲类药物的种类,格列本脲（优降糖） 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁） 格列喹酮（糖适平） 格列美脲（亚莫力、万苏平）,糖尿病之重点口服降糖药,8,磺脲类特点,格列苯脲:降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个代谢产物仍有降糖活性。 格列喹酮：95%从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者 格列美脲：作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂 缓

4、控释制剂：通过缓控释技术，达到长效降糖作用，格列吡嗪控释片不能掰开服用，达美康缓释片可以掰开,糖尿病之重点口服降糖药,9,磺脲类降糖药服用特点,糖尿病之重点口服降糖药,10,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,糖尿病之重点口服降糖药,11,磺脲类药物的选用原则,(1)可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药。 (2)老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列吡嗪、格列喹酮。 (3)

5、轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。 (4)病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中长效类药物(格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片及格列吡嗪控释片) 。,糖尿病之重点口服降糖药,12,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈（诺和龙） 那格列奈（唐力）,糖尿病之重点口服降糖药,13,非磺脲类胰岛素促泌剂机制,该药的作用机制与磺酰脲类相似,通过阻断胰腺细胞上ATP 敏感性钾通道,引起钙通道开放,Ca2+内流,使胞浆内Ca2+浓度升高,从而刺激胰岛素的分泌。与磺酰脲类不同的是,瑞格列奈在胰腺细胞上另有其高亲合力的结合位点。,糖尿病之重点口服降糖药,14,服药后时间(分钟),起效时间：030分

6、钟 达峰时间：1小时 半衰期：约1小时 4-6小时被清除 8经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物（瑞格列奈）,参考SFDA批准的药品说明书,糖尿病之重点口服降糖药,15,非磺脲类（格列奈类）特点,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌 进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 瑞格列奈主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出 瑞格列奈，老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:7

7、18-719,糖尿病之重点口服降糖药,16,瑞格列奈低血糖风险,产生低血糖风险较低： 吸收、代谢迅速，恢复早相胰岛素的分泌，符合生理性胰岛素分泌和应答，且血糖可及时恢复基础水平； 极少经肾脏代谢，不易蓄积，代谢产物无降糖作用，肾功能不全的病人可用； 降糖作用具有血糖依赖性 餐前剂量从0.5-4mg，可调范围大。,糖尿病之重点口服降糖药,17,那格列奈,与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。 口服15分钟即起效。食物影响吸收(特别是脂肪餐)，餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。 达峰时间为1小时，半衰期为1.5小

8、时，代谢产物有活性，主要经肾排泄。,糖尿病之重点口服降糖药,18,胰岛素促泌剂的使用,种类：磺脲类（5种）、 非磺脲类（格列奈类2种） 区别：作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同 联合应用： 2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者,糖尿病之重点口服降糖药,19,双胍类作用机制,作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 不刺激胰岛素分泌,Joslins Diabetes

9、 Mellitus.2007;41:721,糖尿病之重点口服降糖药,20,双胍类药物,糖尿病之重点口服降糖药,21,二甲双胍特点,最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g。 既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性。 可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）。 在使用胰岛素的同时服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险。 具有控制体重的独特优势。 联合用药的基础药物之一。,糖尿病之重点口服降糖药,22,双胍类药物不良反应,消化道反应：金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性

10、酸中毒（罕见）：可发于老年人；缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意；服用苯乙双胍的患者相对多见 营养不良性贫血：长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,糖尿病之重点口服降糖药,23,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性132umol/L和女性123umol/L 年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 肝脏疾患 长期酗酒者 静脉注射造影剂期间提前停药48h,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723

11、,糖尿病之重点口服降糖药,24,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（拜糖平） 伏格列波糖（倍欣） 米格列醇（维奥）,糖尿病之重点口服降糖药,25,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,糖尿病之重点口服降糖药,26,-糖苷酶抑制剂,特点： 以降低餐后血糖为主， 很少吸收入血，单独应用不引起低血糖， 不增加体重 餐前即刻服用或随第一口主食同服。,糖尿病之重点口服降糖药,27,-糖苷酶抑制剂,应用： 基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。 用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。 1型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。,糖尿病之重点口服降糖药,28,阿

12、卡波糖的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻 个别患者出现黄疸,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,糖尿病之重点口服降糖药,29,噻唑烷二酮类,罗格列酮（文迪雅） 吡格列酮（艾汀）,糖尿病之重点口服降糖药,30,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(过氧化物酶增殖体激活受体 ) 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素敏感性,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:

13、724,糖尿病之重点口服降糖药,31,TZD的代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.,两者均能被广泛地代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,吡格列酮 罗格列酮,糖尿病之重点口服降糖药,32,噻唑烷二酮类,特点： 可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。 起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。,糖尿病之重点口服降糖药,33,噻唑烷二酮类,应用： 主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。 有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。 绝经期

14、后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。,糖尿病之重点口服降糖药,34,罗格列酮与吡格列酮,罗格列酮在心血管事件的风险方面要高于吡格列酮。 吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。,糖尿病之重点口服降糖药,35,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少 针对罗格列酮争论热点：潜在的不良缺血性心血管事件,糖尿病之重点口服降糖药,36,肠促胰岛素相关药物,胰高血糖素样肽-1( GLP-1）类似物 Liraglutide（利拉鲁肽） Exenatid

15、e（艾塞那肽） DPP-4抑制剂 西格列汀 沙格列汀,糖尿病之重点口服降糖药,37,肠促胰岛素,肠促胰岛素是一种胃肠道激素，是对摄食反应所释放的一种激素，可调节胰岛素的分泌。其中最重要的是胰高糖素样多肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP） GLP-1：由远端消化道（回肠和结肠）的L细胞合成， GIP是由近短消化道（十二指肠）的K细胞合成.,糖尿病之重点口服降糖药,38,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913

16、.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.,13,糖尿病之重点口服降糖药,39,DPP-4抑制剂的作用机制,活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放,餐前及餐后 葡萄水平,摄食,胰高血糖素 (GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失

17、活的 GLP-1,X,西格列汀 (DPP-4 inhibitor),肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高 DPP-4抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,胰岛素 (GLP-1 GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,Beta cells Alpha cells, 外周组织对 葡萄的摄取,糖尿病之重点口服降糖药,40,DPP-4 抑制剂与GLP-1类似物的差异,糖尿病之重点口服降糖药,41,糖尿病合理用药原则,二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应餐时或餐后服用。 胰岛素促泌剂（磺脲类和

18、格列奈类）会导致严重低血糖，其他类单独使用很少引起低血糖。 有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如格列喹酮-糖适平、瑞格列奈-诺和龙） 联合用药 循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）,糖尿病之重点口服降糖药,42,用药选择,1型糖尿病必须使用胰岛素，可联合二甲双瓜或阿卡波糖等辅助治疗。 2型糖尿病以口服降糖药为主，视病情轻重用药。 肥胖患者应首选二甲双胍，非肥胖患者应首选磺脲类 对于中、重度糖尿病应联合两种类型或三种类型口服降糖药，如血糖仍持续高水平需加用胰岛素。 有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如格列喹酮-糖适平、瑞格列奈-诺和龙）,糖尿病之重点口服降糖药,1,43,各类降糖药物安全性比较,糖尿病之重点口服降糖药,1,祝大家学习愉快！,