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1、高血压与肾脏疾病,西安交大第一医院肾内科 冯学亮,高血压与肾脏的相互作用,高血压能导致靶器官肾脏损伤： 肾实质疾病也能通过各种机制(容积、阻力) 导致高血压：,良性高血压 良性小动脉性肾硬化症 恶性高血压 恶性小动脉性肾硬化症,肾实质性高血压,肾实质性高血压又能通过下列机制进一步 损伤肾脏，形成恶性循环 两者都最终致成肾小球硬化、肾小管萎缩 及肾间质纤维化,高血压与肾脏的相互作用,导致肾小球前小动脉硬化，肾小球缺血 导致肾小球内高压、高灌注、高滤过,良性小动脉性肾硬化症(BANS),概念 由良性高血压导致的肾血管及肾实质疾病即为 良性小动脉性肾硬化症（benign arteriolar nep
2、hrosclerosis, BANS） 发病率 欧美国家的终末肾衰竭病人中，约25%为BANS， 是仅次于糖尿病的第二位疾病，我国发病率也在 逐年增加,BANS的病理表现,肾脏小动脉病变 高血压约 510年出现,入球小动脉壁玻璃样变 小叶间动脉及弓状动脉壁肌内膜肥厚,血管腔狭窄，供血减少,肾小球缺血皱缩、硬化+代偿肥大 肾小管变性、萎缩+代偿肥大 肾间质纤维化,BANS的病理表现,肾实质病变,肾脏外观呈细颗粒状的萎缩肾,平均动脉压应降达100mmHg以下, 收缩压应降达140mmHg以下 对易发病人群(糖尿病、高脂血症、高尿酸血症) 血压需降得更低,预防BANS发生的措施,血压应该降低到什么程
3、度？,应该选取用什么样的降压药? 能够减低血管阻力的降压药,CCB、 ACEI、AT1RA、受体阻滞剂、 受体阻滞剂均减低血管阻力 噻嗪类利尿药具双向作用,预防BANS发生的措施,BANS发生后的治疗,可参考肾实质性高血压的治疗方案 进行治疗（详见后余）,恶性小动脉性肾硬化症(MANS）,概念,血压急剧升高舒张压超过130mmHg，眼底呈 III级（出血、渗出）或IV级（视神经乳头水肿） 病变，即为恶性高血压 由恶性高血压导致我肾血管及肾实质疾病即为 恶性小动脉性肾硬化症（malignant arteriolar nephroselerosis, MANS）,多数恶性高血压发生于中、重度良性高
4、血压 基础上，发生率约为1%4%，但是少数也能 发生于正常血压者 约63%90%的恶性高血压病人，将累及肾脏 出现MANS,发病率,恶性小动脉性肾硬化症(MANS）,MANS的病理表现,入球小动脉至弓状动脉 血管壁纤维素样坏死 小叶间动脉、弓状动脉 肌内膜增厚（洋葱皮样断面）,肾脏小动脉病变,类似病变亦可发生于体内其它脏器中,部分肾小球节段性纤维素坏死、 小血栓及新月体形成 部分肾小球缺血性皱缩迅速发生肾小球硬化、肾小管萎缩 及肾间质纤维化,MANS的病理表现,肾实质病变,肾脏外观呈蚤咬状出血的大肾,血压急剧升高，舒张压130mmHg 眼底出血、渗出（III期）及视神经乳头 水肿（IV期） 出
5、现严重心、脑损害 血浆肾素-血管紧张素-醛固酮水平增高,MANS的临床表现,全身表现,蛋白尿（约1/3病人出现大量蛋白尿） 血尿（约1/5病人呈肉眼血尿） 血细胞尿（约1/2病人）及管型尿（颗粒 管型及红细胞管型等） 肾功能迅速坏转，常呈少尿性急性肾衰,MANS的临床表现,全身表现,脑血管意外、急性肺水肿及终末肾衰为主要死因,预防MANS发生的措施,积极治疗良性高血压、以免病情恶化， 继发恶性高血压 恶性高血压一旦发生，即应积极降压， 以期减少恶性小动脉性肾硬化症发生,恶性高血压的治疗,血管扩张药：硝普钠、硝酸甘油、拉贝洛尔 及受体阻断剂：柳胺苄心定 血管紧张素转换酶抑制剂：依拉普利，洛汀新,
6、先静脉给药，以迅速降血压，保护靶器官,头23小时使MAP下降25%，或DBp下降达 100110mmHg，1236小时内DBp逐步下降 90mmHg,当肾脏受损出现水钠潴留时，应加服利 尿剂协助降压,恶性高血压的治疗,以后逐步必变口服降压药，其中受体 阻断剂及ACEI很重要，为有效控制血压 可多种药配伍,利尿药：GFR25ml/min时，不宜用 保钾利尿药及噻嗪类利尿药， 袢利尿剂应加量 降压药：主要经肾排泄者应相应减药量,恶性高血压的治疗,肾脏受损时，要根据肾脏功能状态 调节药物,针对MANS的处理,积极治疗恶性高血压即有可能减少MANS 发生或减轻其病情 当MANS病人已发生肾衰竭时，即应
7、按急 性肾衰竭透析指征给予透析 能被透析较多清除的降压药，在病人透析 时应予相应补充,肾实质性高血压,约5%10%的高血压为肾实质性高血压， 在继发性高血压中肾实质性高血压占首位 约50%60%的增生性肾小球肾炎,多囊肾, 梗阻性肾病,糖尿病肾病病人,及80%90% 的慢性肾衰竭病人，并发高血压,发病率,与原发性高血压比较更易发展成恶性高血 压（约为2倍）,肾实质性高血压的临床特点,多为轻、中度高血压，相当数当数为重度高血压（尤其终末肾脏衰竭病人）,长期未被控制的肾实质性高血压不但能引起 心、脑并发症，而且对肾脏本身有严重危害,与同等水平的原发性高血压比较，眼底病变 更重，心血管并发症更易发生
8、,肾性高血压的治疗,一、开始调整生活方式 对所有患者包括需要药物治疗者，任何情况下改善生活方式都是有益的： 1戒烟； 2减轻体重； 3减少饮酒量 ；4减少食盐摄入； 5增加体力活动。,高血压与肾脏疾病,27,高血压的治疗原则,联合用药 早期治疗 B受体阻滞剂非一线用药（ B受体阻滞剂增加糖尿病的发病率） 选择对靶器官损害少的降压药 应用他丁类的降脂药（ARB+CCB+他丁类的降脂药,药物治疗的一般原则1、低剂量（最低治疗量）单用。2、合理联合用药。3、优先考虑长效药物，以利24小 时平稳降压。4、更好保护靶器官。,如何选用降压药能有效地保护肾脏,肾实质高血压降压目标值,尿蛋白1克/日时，平均动
9、脉压(MAP)应控制达 92mmHg（125/75mmHg）以下； 尿蛋白1克/日时， MAP应控制达97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收 缩压（及脉压）降低更重要 对并发冠心病的肾实质性高血压患者也安全 对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？,“肾脏病改变饮食研究”（MDRD） 美国19941997,肾实质高血压降压药物选择,要能有效降低血压！ 常首选长效降压药 常需多种降压药配伍应用 如果不能将血压降达目标值，即不能 有效保护靶器官,肾实质高血压降压药物选择,要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！ 肾实质性高血压病人常需终身服药， 当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或代谢紊乱时，应十分注意
10、降压药对这些代谢的影响,降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响,降压药种类 血脂 血糖 血尿酸 利尿药 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素受体拮抗剂 * 受体阻滞剂 受体阻滞剂 注 钙通道阻滞剂对上述代谢无影响,肾实质高血压降压药物选择,要能最有效地保护肾脏！ 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素受体拮抗剂（ARB) 钙通道阻滞剂（CCB） 其它降血压药物,血管紧张素转换酶抑制剂,治疗适应证： 降低系统高血压 减少尿蛋白排除 延缓肾功能损害进展,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：能有效的降低肾小球内高压 降低系统高血压降低球内高压（间 接作用） 扩张出球小动
11、脉扩张入球小动脉 降低球内高压（直接作用）,ACEI致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性 A能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增 加大孔物质通透性 ACEI 阻断了A生成，故能减少尿蛋 白、尤其大分子蛋白滤过,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积 A刺激肾小球细胞增多ECM产生 A刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成 纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）产生减少 ECM降解减少 -ACEI阻断了A的上述致病作用，减少ECM蓄积,降低肾小球内“三高” 间接
12、效应 直接效应 改善肾小球滤过膜选 择通透性 减少细胞外基质蓄积,治疗机制：,血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素转换酶抑制剂,减低肾小球内“三高” 改善肾小球滤过膜选 择通透性 减少细胞外基质蓄积,血管紧张素转换酶抑制剂,用药注意事项： SCr3mg/dl时可用 ACEI治疗，但是需注意如下副作用： 引起高钾血症 血清肌酐（SCr）上升 两种情况： -前者为正常反应，后者提示肾脏缺血,SCr升高幅度30，常发生用药头2月内 SCr升高幅度3050,血管紧张素转换酶抑制剂,肾缺血的常见病因： 过度利尿，腹泻呕吐脱水 肾病综合征有效血容量不足 严重左心衰竭心搏出量减少 非甾类消炎药入球小动脉收缩
13、肾动脉粥样硬化肾血流灌注减少,血管紧张素转换酶抑制剂,肾缺血导致 SCr异常增高的处理： 暂停用ACEI，纠正肾缺血 肾缺血被纠正 肾缺血不能纠正 再用ACEI 禁用ACEI,血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,ARB在治疗高血压上可能有 ACEI 疗效，还 可能比 ACEI有如下优点： 不抑制ACE，无刺激咳嗽副作用 疗效不受A非ACE催化生成的影响 疗效不受ACE基因多态性影响 促进A与AT2受体结合发挥效应,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,肾脏局部作用上，ARB与ACEI可能有如下不同： 扩张出、入球小动脉强度的差异，ARB不如ACEI明显（AT1受体密度学说，缓激肽
14、学说） 肾脏贮钾作用 ARB 比 ACEI轻（前列腺素作用）,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,在对抗细胞外基质（ECM）蓄积上，ARB与ACEI可能有如下不同： ACEI ARB A刺激ECM生成 阻断 阻断 A抑制ECM降解 阻断 无效 （A在氨肽酶作用下转变为A ,然后与血管内皮细胞上A 受体结合刺激PAI-1合成）,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,药物作用 ACEI ARB 高血压 入球小动脉阻力 出球小动脉阻力 肾小球滤过率 尿蛋白 ,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,药物作用 ACEI ARB 血尿酸 * 血清钾 RI时调节剂量 多数是 否 HD时调节剂量 多数是 否 注 * 仅氯沙坦
15、有此作用,钙通道阻滞剂,有关双氢吡啶类CCB保护肾脏作用的争论： 降低系统高血压降低肾小球内高压 扩张入球小动脉 扩张出球小动脉 增加肾小球内高压,钙通道阻滞剂,- 有无保护作用关键是能否 将血压降达目标值 如能将血压控制达目标值 即能有效保护肾脏,双氢吡啶CCB的血压非依赖性肾脏保护作用 减少肾脏肥大 调节系膜大分子转运 减少生长因子的促有丝分裂作用 减少自由基的形成 增加一氧化氮生成 抑制血小板聚集 降低残余肾脏的代谢活性 改善尿毒症性肾钙质沉着,钙通道阻滞剂,钙通道阻滞剂,肾小球损伤与毛细血管压力和血管壁张力有关 血管壁张力由肾小球（PGC） 和血管半径（RGC）决定 肾脏肥大 肾小球毛
16、细血管 半径 血管壁张力,用Northern blot, Western blot 或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用 结论: CCBs能抑制、型胶原合成 CCBs能增强MMP CCBs能抑制TIMP 所以，CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用,Michael et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996 ；93：547882,钙通道阻滞剂,当应用ACEI/ARB后血压仍不能控制达标时，方才配伍应用双氢吡啶CCB 增强降血压治疗效果 更有效延缓肾损害进展 若非ACEI/ARB禁忌，不首选及单独应用双氢吡啶CCB,钙通道阻滞剂,CCB在治
17、疗肾实质性高血压上并非第一 选择药，但是，是应用最多的降压药物。 因为：为有效降压ACEI /ARB常需 配伍CCB应用； 当ACEI/ARB副作用限制应用时， CCB仍能应用。,钙通道阻滞剂,其它降血压药物,都具有血压依赖性肾脏保护效应，只要 把系统高血压降达目标值，均能延缓肾功 能损害进展 当用ACEI（或ARB）、利尿剂及双氢吡 啶CCB降压效果不佳时，可配合应用这些 降压药治疗,首选ACEI（或ARB ) 与利尿剂配伍应用（尤其水钠潴留明显时） 再与CCB配伍应用 上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时，选 择应用其它降压药,肾实质高血压降压药物选择,Am J Kidney Dis 2000; 36:646-661,肾实质高血压降压药物选择,Am J Kidney Dis 2000; 36:646-661,谢谢,