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1、资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。Research Progress of New Types of Pt-Based Antitumor Coordination CompoundsLi Wenxian, Zhang Jinchao, Gong Yuqiu, Xiong ChunhuaAbstract In this paper, the research progress of several new types of Pt-based antitumor coordination compounds during last 10 years were revi
2、ewed.Key words Antitumor medicine, Pt-Based coordination compound.摘要 铂类抗癌配合物的研究是当前世界的一大热门课题。本文简述了近来新型铂类抗癌配合物的研究进展。关键词抗癌药物铂类配合物新型铂类抗癌配合物研究进展李文献 张金超 龚钰秋 * 熊春华 #( 浙江大学西溪校区化学系 杭州 310028 #浙江丽水师范专科学校丽水 323000)癌症是威胁人类健康最严重的疾病之一。据统计 , 全世界因癌症死亡的人数每年达 600 万, 在中国约有 130 万 , 平均每死亡 5 人中就有 1 人死于癌症。因此对癌症药物的研制 , 便成为
3、世界范围内科学工作者一个十分迫切的课题。自从 1969 年卢森堡 (Rosenberg. B.) 首次报道了顺铂 (1) 的抗癌活性后 1 , 无数科学工作者对铂类抗癌配合物进行了广泛、 深入的研究 , 合成了 多种铂类抗癌活性配合物 , 但进入临床阶段的只有二十几种。 在世界范围内 , 进入临床应用的除顺铂外 , 也仅卡铂 (2) 一种 2 。另外 , 还有两种铂配合物的使用在某些国家得到认可 , LHDP(Oxaliplatin)(3) 在法国和一些欧洲国家用于转移性结肠癌的二级治疗 2 ; 254-S(Nedaplatin)(4) 的使用在日本获得批准 2 。中国在 70 年代末 80
4、年代初 , 开始有铂类抗癌配合物的研究报道 3,4 , 但主要集中在顺铂、 卡资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。铂及其类似物的合成、药理和机理等方面 ,对于新型铂类抗癌配合物的研究报道很少。 张金超等合成了一系列二羧酸的混胺铂类配合物 5,6 , 并对其活性做了初步研究。这类配合物的研究尚属首次。在顺铂发现后的很长一段时间里,对铂类抗癌配合物的研究大多是依据Cleare 和 Hoeschele 概括的构效关系来进行的 7 , 即改变其平面正方形周围的基团 , 合成顺铂的类似物 。从当前的情况看 , 这些配合物的活性并没有超过顺铂和卡铂 , 且仍不能有效克服毒副作用和
5、交叉抗药性等缺点。为了寻找高效、 低毒、 水溶性好又无交叉抗药性的新型铂类药物 , 近 来, 科学工作者主要从以下途径进行研究 :(1)将顺铂的非离去基团换上具有生物活性的基团(2)合成抗癌机理不同于顺铂和卡铂的配合物1 具有生物活性非离去基团的配合物近年来 ,具有生物活性非离去基团的铂类抗癌配合物引起了人们广泛的兴趣。 Denny小组把 9- 苯亚氨基吖啶 (5,6) 、 吖啶酰氨 (7,8) 与乙二胺、 1,3-丙二胺经过多个亚甲基结合了起来8,9。这些化合物作用于对顺铂有抗药性的细胞组时 ,表现出比当前其它铂配合物更高的活性。而且发现 ,在吖啶环的 4 位取代的配合物 (8) 比 2 位
6、取代的配合物 (7) 活性更高。资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。另外 , 还有很多类似的工作 , 如 Lippard 小组换上了 9- 氨基吖啶和氯喹酸 10 , 溴化乙啶 11 , 吖啶橙 12 ; Gust 等换上了与雌激素受体键合的雌激素 13 ;还有的换上了氨基酸 , 糖 , 抗锥体虫剂 14,15 。但到当前为止 , 这类化合物还未进入临床。2 Pt( ) 配合物在铂类配合物的研究过程中,由于顺铂构效关系的原因,前 20 年基本上是围绕二价铂的配合物来进行的。直到 80 年代初 ,为了提高病人的生活质量,人们希望能有一种口服的铂类抗癌药物,四价铂抗癌配合
7、物的研究逐渐开展起来 , 其中最具代表性的就是 JM216(9) 。这种配合物能够口服给药 , 且与顺铂无交叉抗药性。已进入临床期试验。另外 , 还有两种四价铂配合物 ,iproplatin(10)和 ormaplatin(11)也已进入临床阶段。资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。对四价铂配合物的抗癌机理已经有一些研究,但还不是很清楚。最普遍的假设认为 , 四价铂配合物进入人体后 , 在细胞外被还原成两价铂配合物 , 然后进入细胞内 , 与 DNA进行结合 16-18 。对四价铂配合物的动力学也进行了一些研究,在铂 ( ) 配合物的八面体结构中,轴向配体与金属离子键
8、合力的大小对反应过程中Pt( ) 还原成Pt( ) 影响巨大。对非离去基团不同、轴向配体相同的配合物的研究表明,易被还原Pt( ) 配合物毒性较大。3 反式铂配合物早期的研究表明 ,反式的铂配合物不具有抗癌活性。然而,现在已经有很多研究小组发现一些反式的铂配合物在体外和体内都存在抗癌活性 , 有的甚至比相应的顺式配合物还要好。 顺铂和反铂的最大区别在于 , 反铂在动力学上比顺铂活泼 , 且对减活化作用比顺铂不敏感。 因此 , 在设计反式铂类抗癌配合物时 , 需要考虑利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性 , 另外 , 由于反铂-DNA加合物与顺铂 -DNA加合物不同 , 因此有望利用反铂来克服顺铂的交叉抗药性。Farrell 和她的同事对通式为 PtCl 2(L)(L)的 3 组反铂进行了比较 :(1)L=L,L为吡啶 ,N- 甲基咪唑和噻唑 ;(2)L是喹啉 , L为 RRSO; (3)L 为喹啉 ,19,20。经过对这些反式铂配合物的活性研究,发现她们与顺铂的抗癌活L 为 NH3性相当 ,比它们的顺式构型配合物的活性更好。 在对顺铂有抗药性的细胞组用上