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1、应用全外显子组对CNS畸形胎儿病例的研究【研究对象】一般临床资料范围平均值孕妇年龄（岁）20-4228.58妊娠周期（ w）12-3726.18产前诊断指征样本类型例数中枢神经系统异常脐血样本119羊水样本4绒毛样本2合计125研究平台： Illumina Hiseq2500研究目标： 检测 SNP， indel 等突变情况研究结果：（1）概况：强阳性病弱阳性病弱阳性率阴性病例阴性率CNS畸形强阳性率例数数例数胎儿病例13.6%8366.4%2520%17蛋白预测该突变有害，突变的危害程度最高，突变的生物学意义倾向通过 MAF 过滤等分析手于阳性，但基因型与表备注基因型 -表型之间关系段就可判
2、断该突变为多型的关系尚不明确，可明确肽。结合家系分析或一代测序进一步明确。（2）强阳性突变样本症状基因核酸改MAF杂合相关性说明疾病名称变纯合c.5557无义突变可能左侧脑室GA(E2杂合会导致蛋白翻Joubert 氏综P547增宽，小7)译提前终止C5orf420.0007合征 17型1脑发育异c.2863蛋白结构预测AR常GA(E1杂合为有害突变6)右侧脑室泛素阳性包P584扩 张 变c.823C蛋白结构预测GRN0.0015杂合涵体性额叶5形，室管T(E8)为有害突变退化， AD膜出血P448双侧脑积c.1265蛋白结构预测MARDEN-WPIEZO2TA(E10.0026杂合ALKER
3、 综 合9水为有害突变1)征， ADc.169C0杂合蛋白结构预测先天性畸形PITX1为有害突变足， AD左侧脑积A(E1)P571Conradi水，双足8c.282A蛋白结构预测Hunermann-内翻0.0025杂合EBP为有害突变Happle 综合C(E2)征， XDP453胼胝体发c.1408蛋白结构预测三角头畸形育不全，0.0013杂合3FREM1为有害突变2型AD小脑异常GA胼胝体发c.755G有疾病相关报Jackson育不全，0杂合Welss 颅 缝JM10FGFR2道双手双足C早闭综合征3B重 叠 指7364TmRNA 剪 接 可脑颌骨综合0杂合趾，握拳ERCC2能会受影响征
4、2 型C（3）各组 CNS病例强阳性检出率比较：单一 CNS畸形病例强阳检出率：8%（ 7/87）单一 CNS畸形合并颅外畸形病例强阳性检出率：7.1%（ 4/56%）复杂 CNS畸形病例强阳性检出率： 15.2%（ 7/46）1 和 2 无统计差异， 3 和 1,、 3 和 2 有显著差异（4） CNS畸形胎儿病例其致病基因变异的遗传模式具有多样性：AD 52.9%（ 9/17） ;AR 41.2%（ 7/17） ;XD 11.8%（ 2/17）；未知11.8%（ 2/17） ;（5） CNS畸形胎儿病例其致病的变异类型具有高度复杂性：强阳性病例中，新发突变共11 个（无 rs 号），占全部
5、突变的50%；病例之间多数为共享致病基因，却不共享突变位点，占全部突变的35.3%；多数病例不是表现为单一致病基因变异和单一变异位点，而是同时合并多个致病基因变异或多个致病位点突变，从而合并多种疾病。（6） CNS畸形胎儿病例所对应的疾病具有极高罕见性：突变的 MAF 值均在小数点后至少3 位数（ 0.00X），50%的突变无MAF 值收录，并且病例的临床特征高度异质性，提示 CNS 畸形病例的产前诊断和遗传咨询的难度系数大，适合临床应用外显子组测序技术进行全谱基因筛查和诊断。病例分享：【 1】孕妇吴 XX，孕 29+，超声提示胎儿右侧脑积水，胎儿头颅MRI 提示脑干发育不良；染色体微阵列分析
6、结果：未检出致病性拷贝数变异（Affymetrix CytoScan HD 芯片）。WES结果：核酸改MAF杂合 /与疾病相关相关性说明疾病名称基因纯合性变无义突变可c.5557G杂合较高能会导致蛋A(E27)白翻译提前Joubert 氏C5orf420.0007终止综合征 17c.2863G蛋白结构预型 .AR杂合可能相关测为有害突A(E16)变Joubert 氏综合征17 型：常染色体隐性遗传，眼球运动受限；发作性过度换气；呼吸模式异常；多指畸形（一些） ；并指畸形（一些） ；多趾畸形（一些） ；整体发育迟缓，共济失调；脑部核磁共振显示磨牙征； 脑积水；小脑蚓部发育不良 。【 2】孕妇林
7、XX， G2P0A1，孕 13W ；早孕期超声提示： NT 7.3mm，枕后淋巴管瘤孕晚期超声提示：做侧脑室增宽（11mm）胎儿染色体核型结果： 46XY；染色体微阵列分析结果：1 号染色体单亲二倍体（UPD）外显子测序结果： GPSM2c.1216CTGPSM2基因 Sanger 测序验证父亲： 11 号外显子c.1216CT杂合突变；母亲： 11 号外显子c.1216C 野生型；胎儿： 11 号外显子c.1216CT纯合突变；【 3】孕妇孙 XX，G1P0，孕 28+，超声提示胎儿 Dandy-Walker 畸形，功能性单心房室 （右心房室），肺动脉狭窄，双上腔静脉，无脾，胃泡反应，考虑右
8、侧异构综合征。胎儿染色体核型结果：46XY；外显子组测序分析结果：基因核酸改MAF杂合 /与疾病相关相关性说明变纯合性DNAH11IVS17-10纯合较高突变在经典GA剪切位点上疾病名称原发性纤毛运动障碍7型， AR原发性纤毛运动障碍 7 型（伴或不伴内脏异位） ；AR，由于纤毛运动受损导致反复呼吸道感染反复，精神运动发育迟缓，支气管扩张，男性生育能力仍然完好，纤毛显示刚性和运动过度的轴丝跳动。小结：1. 外显子组测序技术再产前诊断 CNS畸形胎儿病例中能够显著提高检出率，额外检出强阳性率至少达 13.6%，能够可靠检出 SNP、 Indel 以及低水平 CNV变异的嵌合体；2.CNS畸形胎儿病例其致病基因变异的遗传模式具有多样性；3.CNS畸形胎儿病例其致病基因的变异类型具有高度复杂性；4.CNS畸形胎儿病例所对应的疾病具有极高罕见性；5.外显子组测序也存在变异形式的局限、测序不够长、非编码区的突变检测受限、覆盖度局限、临床特征匹配分析难度大等客观局限性，可根据研究目的补充家系分析或一代测序分析。