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1、儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范（年版）一、概述急性早幼粒细胞白血病（ , ）是急性髓细胞白血病的一种特殊类型，占儿童急性髓细胞白血病的。的临床表现与相同，但出血倾向明显， 常以严重出血的弥散性血管内凝血（ , ）为首发表现，起病可十分凶险，导致早期死亡。以往预后很差，主要是由于化疗后细胞促凝血颗粒释放、形成弥散性血管内凝血，导致患儿严重出血而死亡。近年来采用全反式维甲酸（ , ）联合砷剂诱导分化治疗后，的预后得到极大改善，近年来年无病生存率达以上。二、本规范适用范围本规范适用于阳性的急性髓细胞白血病。三、诊断（一）临床表现. 临床症状（）骨髓造血衰竭的临床表现：贫血、粒细胞和血小板减少。贫血
2、为正细胞正色素性，表现为面色苍白、乏力、头晕和纳差；粒细胞减少表现为发热、感染；血小板减少可出现皮肤瘀点瘀斑、鼻衄和牙龈出血。（）白血病细胞浸润脏器：常合并严重的出血和，早期死亡风险高。此外，可有骨痛、肝脾肿大、中枢神经系统等1 / 12受累如表现为面神经瘫痪。. 体征：发热、皮肤粘膜苍白、皮肤粘膜出血点及瘀斑、淋巴结及肝脾肿大、胸骨压痛等。（二）实验室诊断基本标准根据诊断标准，常有典型的形态学特征以及特征性的融合基因 。偶有形态学不典型但同样具有的病例同样可以诊断。（三）实验室必需完善检查. 血常规血红蛋白和红细胞呈不同程度降低。白细胞大多增高，也可正常或减低。外周血片可以找到异常早幼粒细胞
3、。血小板常降低。 外周血白细胞数高、 血小板降低明显者更易发生，合并严重出血。. 凝血功能病人一般都存在凝血功能异常。确诊或疑诊时应及时检查凝血功能，以便及早预防治疗严重出血。凝血异常表现为：延长，延长，降低；二聚体及增高，结合血小板降低，提示存在。. 骨髓表现（）形态学（）：骨髓以异常早幼粒细胞增生为主，细胞胞浆中含嗜天青颗粒。（）免疫分型（） ：白血病免疫分型，至少应该包括以2 / 12下所有抗体，并可根据实际情况增加必要抗体，免疫表型分析明确为髓系白血病。系：、 、 系：、 、 髓系：、 其它：、（）细胞遗传学 () 及分子生物学 ( )检查：以特异的染色体易位 ()() 为特征，易位使
4、的基因和的 基因形成 融合基因，融合基因不但是的分子遗传学标志也是发病的分子基础。可同时采用 染色体带或带分析，可检出特征性 ()易位； 检查：用分离探针做 重排或多色探针 融合； 方法 融合基因检出。各种方法特异性均较好，但检出率（敏感性）略有差异，任何一个方法检出均可作为诊断依据。如骨髓细胞形态学符合，但以上方法未检出 融合基因或染色体 ()易位，可考虑补充或 测序检测。. 脑脊液检查由于存在明显的出血倾向，诱导治疗早期不宜进行腰穿，一般在凝血功能恢复正常时进行腰穿及脑脊液常规、生化及离心涂片找瘤细胞检查。. 影像学检查胸部摄片、 腹部超，若有必要可以选择其他影像学检查。. 其他：血生化检
5、查如肝肾功、乳酸脱氢酶（）、心肌3 / 12酶、电解质。（四）治疗反应评估. 临床危险度分层（）低危组： 。（）高危组： ；或突变者；或低危组维持治疗前未达到分子生物学缓解。. 缓解状态评估（）血液学缓解 （）：临床无白血病浸润的症状和体征，外周血血常规中性粒细胞、血小板计数 、不存在白血病细胞，以及骨髓中原始细胞。（）分子生物学缓解（）：初诊时阳性的或其他融合基因转为阴性（即，可选其中之一：（）羟基脲：，分次日（使用不超过周）；（）阿糖胞苷：，或（使用不超过天） ；（）高三尖杉酯碱： ，（使用不超过天） ；5 / 12（）高危组：加用蒽环类。（三）缓解后巩固治疗. 低危组：砷剂（）（）： ，
6、口服。（）：，静滴；或，口服。.高危组：砷剂（）蒽环类药物（）（注：如果高危组在诱导后分子生物学已转阴，可以不用蒽环类药物。）（）： ，口服。（）：，静滴；或，口服。（）：静滴 次；或静滴 次。. 巩固后评估：（）评估时间： 低危组和高危组的巩固治疗疗程均为天，即从用药开始计算，第天行骨穿及融合基因评估，然后进入下一个疗程。（）若分子生物学（）缓解，进入维持治疗。（）若分子生物学（）不缓解，按原巩固方案重复次，第天再做评估。如分子生物学转阴，进入维持治疗；如分子生物学仍阳性，进入强化方案： 原低危组患者：静滴 次；或静滴 次。 原高危组患者： （，天 ,天。若分子生物学缓解，进入维持治疗。若分
7、子生物学仍阳性，原低危组可重复一次高危组强化方案（），原高危组患6 / 12儿建议血干细胞移植或更强化疗（为主的方案）。（四）缓解后维持治疗（）. ：口服周，停周，依次循环。. ： 静滴周，停周，依次循环；或口服周，停周，依次循环。. 每周为一个疗程。低、高危组均为四个疗程。. 维持阶段融合基因出现阴转阳情况处理： （，天）与（维持方案）交替，循环次。 根据融合基因监测结果调整，总不超过疗程（包括诱导治疗）。 如监测持续阳性，建议异基因造血干细胞移植。. 停药后出现阴转阳（持续次以上结果）情况处理：建议行异基因造血干细胞移植。（五）中枢神经白血病（）的防治诱导期务必待控制后，再行鞘注。诱导期次
8、，巩固治疗次，维持期每个月次，共次。确诊退出该方案。鞘注方案如下：阿糖胞苷（ ）地塞松（）月五、并发症防治（一）的预防及治疗7 / 12. 尽早给予治疗是防治凝血功能异常最重要的因素，因此一旦怀疑，不必等细胞遗传学和分子遗传学的确诊，就应该立即给予治疗。. 输注新鲜血浆、冷沉淀和凝血因子（凝血酶原复合物，纤维蛋白原等） ，维持纤维蛋白原在以上。. 输注血小板悬液，保持血小板。. 密切观察凝血功能改变，早期每天检查、等。. 颅内出血是最主要的致死原因，因此一旦出现头痛及其它可疑颅内出血的表现应立即做影像学检查以排除颅内出血。. 病人诊断时发生脑膜白血病非常罕见，诱导缓解治疗一周内应避免腰椎内穿刺
9、。（二）分化综合征（, ）分化综合征是使用诱导分化剂（维甲酸、砷剂）后出现的常见并发症，一般在用药后天发生，严重可危及生命，故需密切观察，及时处理。同时存在以下项或项以上临床表现可诊断分化综合征：外周血白细胞增高、呼吸困难、呼吸窘迫、发热、肺水肿、肺部浸润、胸腔积液或心包积液、周围性水肿、短期内体重增加（较同时段基础体重增加） 、骨痛、头痛、低血压、充血性心力衰竭、急性肾功能不全、肝功能异常。应与肺部感染、白细胞粘滞综合征和其他原因所致心力衰竭相鉴别。. 一旦出现分化综合征，应立即使用类固醇激素：常用8 / 12地塞松（最大量） ，分次使用，症状好转后应减停，一般不超过周。. 根据患儿病情判断
10、是否需要减量或暂停诱导剂，或只单独使用砷剂。. 积极对症治疗：如甘露醇降低颅内高压、疼痛控制、保持大便通畅等，症状改善后逐渐恢复治疗剂量。六、药物毒副作用（一）心脏毒性. 蒽环类药物：每一个有蒽环类药物的疗程前检查心电图。一旦发现度以上传导阻滞、明显的改变、间期延长、及其它经心内科确认有引发严重心律失常或心功能不全的异常心电图，可考虑合用右丙亚胺。一旦心功能不全（心脏射血分数 或轴缩短分数 ）应该禁用蒽环类药物，并邀请心内科会诊协助治疗。除右丙亚胺有报告可以减轻蒽环类化疗药的心脏毒性外，没有证据证明其它药物对化疗相关的心脏毒性有益，因此不建议使用。. 砷剂：可引起间期延长，因此每一个砷剂疗程前
11、也应该检查心电图，每周复查心电图，一旦发现超过或在基线水平上增加以上者应该密切观察，纠正电解质紊乱，停用可能引起间期延长的可疑药物（大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药以及抗心律失常药等），并且至少每周复查一次心电图；超过或在基线水平上增加以上应该减少剂量，并在天后复查心电图；超过者应该暂时停止给药。一旦发生扭转性心9 / 12动过速，应该永久禁用砷剂。（二）肝脏毒性. 转氨酶升高：治疗前单纯升高不超过正常高限的倍者治疗可不作任何调整。升高超过正常高限的倍者应延迟化疗周复查肝功能，持续超过倍者应积极寻找和治疗肝功能损伤原因，同时可以在严密观察下继续治疗。治疗期间的单纯升高，除非明确为非治疗相关性的升
12、高，仅需观察不调整治疗。. 胆红素升高：每一个疗程前的直接胆红素 者应延迟疗程化疗周，若胆红素仍不能下降到理想水平也可按下表调整化剂量开始化疗。疗程期间直接胆红素升高若能排除所致可按下表调整药物剂量，若怀疑应按治疗。由于肝功能异常时蒽环类半衰期明显延长因此一旦直接胆红素者应作相应调整，直接胆红素恢复到直接胆红素后应恢复全剂量。剂量减量减量减量停药（三）肾脏毒性怀疑所致的肾功能异常按治疗：血清肌酐短期内进行性升高或肌酐升高伴有血钾上升者应暂停维甲酸或和砷剂， 或行透析治疗； 单纯肾功能异常的在透析同时可以继续维甲酸或和砷剂。砷剂主要由肾脏排泄而且排泄缓慢，每天排泄量不足，因10 / 12此诱导缓
13、解治疗时不必根据肾功能调整砷剂用量；后续治疗应该根据肾功能缩短砷剂疗程，但不降低每日剂量：者缩短疗程，小于者缩短疗程。（四）血液学毒性. 蒽环类化疗前血象应该达到以下标准： ， ， 。. 维甲酸和砷剂治疗前无需根据血常规延迟或停止用药。（五）其他化疗过程中可根据病情使用止吐药物；血制品的输注；有感染时治疗可使用各种抗生素。七、随访.停药后两年内：每个月行次血常规检查及全面体格检查，重点检查淋巴结、肝脾及睾丸。.停药第三年以后：每年行正常儿童体格检查。出现复发症状随时复诊。附件： .儿童诊断流程.儿童治疗流程11 / 12附件儿童诊断流程拟诊白血病低危诱导治疗高危诱导治疗骨髓异常早幼粒细胞增多凝血功能异常低危巩固治疗高危巩固治疗拟诊，尽早使用附件维持治疗外周血其他检查：脑脊液、儿童治疗流程胸片，腹部超等检查分型白细胞数（）（）其他治疗方案临床危险度分型低危组高危组12 / 12