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1、近年来发现 CRRT可以去除血浆中的炎症介质 取得良好的临床效果 血流动力学趋于稳定 血管活性药物减量或停用 因而提出了一些值得探讨的课题,由全身感染诱发的MODS是内、外各科危重病患者的重要死亡原因。 估计美国每年死于全身感染者约100,000人。 19821999 北京协和医院 ICU收治 3760名危重病患者，其中MODS 800余名 由严重感染诱发者占60%。,全身感染（sepsis),Sepsis 概念的演变,Sepsis 一词起源于古希腊。 当时认为组织分解有两种基本形式： Pepsis Sepsis,Pepsis: 以食物消化或发酵酿酒为例 对维持生命和健康有利 Sepsis:
2、指凋谢与腐败 导致疾病和死亡,腐败被认为由微生物引起 过去文献中septicemia（败血症） 源于sepsis 指“微生物存在于血液中” 按传统习惯，sepsis指“弥散性感染” （disseminated infection),1980年 Fry提出： 阴性杆菌感染是引起MOF的最常见原因 细菌及内毒素是直接损伤因素 细菌是MOF发生与发展的核心问题,但是，临床死于MOF与全身感染的菌血症患者，30%未能发现感染灶 北京协和医院ICU资料表明： 54名MOF患者中，15名多次血培养阴性 剖腹探查或尸体解剖未发现感染灶， 15名患者全部死亡,非菌血症性临床全身感染（nonbacteremic
3、 clinical sepsis) JL.Meakins 1980 胃肠道：MOF的启动机（“motor”) JL. Meakins 1986 肠源性感染状态（Gut-origin septic state) JR.Border 1987,局部感染灶,激活炎症细胞,内皮细胞,释放炎症介质,释放细菌产物,单核/巨噬细胞,多形核白细胞,Microbes,Microbial products,Responsive cells,Mediators,Effect,Gram Negative Bacteria,Gram positive Bacteria,Fungi,Coagulation cascade
4、 (factor XII, tissue factor) + complement cascade (C5a) + Inflammation (TNF,IL-1,IL-8,MCP-1) + Vessel injury (PLA2,NO) + SEPSIS tissue damage and organ failure hypotension and shock,PMN,MACROPHAGE,ENDOTHELIAL CELL,LPS,LBP,BP1,Gram negative bacteria,CD14,LPS,Unidentified LPS receptor,Macrophage,Cytok
5、ine genes,HDL,Signal transduction,全身炎症反应 细胞因子瀑布反应（TNF、IL-1、IL-8) 补体瀑布反应（C5a) 凝血瀑布反应（TF、FVIIa) 内皮细胞活化和损伤反应（NO、TM) PMN、单核/巨噬细胞募集与活化反应 组织与器官损伤,Goris 1985 全身感染与MOF可能由全身炎症反应（systemic inflammatory response) 引起 细菌及其产物 激活炎症细胞 释放炎症介质 介质的作用比内毒素更为复杂,产生一种设想 应用外源性物质 对抗过度生成的炎症介质 阻断全身炎症反应的持续和强化 兴起一股热潮 探索抗炎介质治疗,抗炎症
6、介质临床试验,20世纪 90年代 28项跨国、多中心、随机对照的大宗 抗炎症介质临床试验均未取得疗效 其中3项包括： 非选择性NO合酶抑制剂 可溶性TNF受体 抗内毒素单克隆抗体 因受试患者病死率增加 被迫中途停止,临床试验为什么失败？,临床试验中应用抗炎症介质策略 以动物实验为依据 动物模型健康，营养良好 感染起病时间明确 治疗紧接感染发生 动物模型（i.v. LPS或CLP）过于简单化,全身感染（临床） 复杂的综合征、病因学多样化 合并症的存在 基础疾病 临床无明确指标区分不同的炎症反应 SIRS CARS MARS,促炎症反应,抗炎症反应,TNF,IL-1,IFN,LT IL-2,IL8
7、,IL-12,IL-18,LTB4, GM-CSF,Chemokines,MIF,IL-1ra, sTNFR, sIL-1R TGF,IL-4,IL-6,IL-10 IL-11,IL13,PGE2,G -CSF antioxidants,IFN/,阶段1：局部反应,内环境稳定,促炎症反应,抗炎症反应,阶段2：炎症介质释放到循环,内环境保持稳定,促炎症反应,抗炎症反应,阶段3：SIRS,促炎症介质过度形成和释放 过度炎症反应,促炎症反应,抗炎症反应,阶段4：CARS,抗炎症介质过度生成与释放 免疫功能抑制,促炎症反应,抗炎症反应,阶段5：MARS,促炎反应与抗炎症反应失衡 过度炎症反应与免疫功能
8、低下并存,促炎症反应,抗炎症反应,CRRT在严重感染中的应用意义,鉴于全身感染是一种复杂的、动态的炎症免疫 反应过程 以单纯中和或阻断某些介质为目标的临床试验 终于宣告失败 利用体外循环技术清除血液中的炎症介质可能 有利于重建内环境稳定。这就为探索CRRT 在严重全身感染中的应用提供了理论依据,CRRT效果：一般性推理,. 炎症介质对于患者可以产生有害的作用 . 在严重感染时，CRRT是可行的 . 血液过滤可以去除血浆中的炎症介质 （上述三点大致肯定） . 因此，血液滤过能够取得良好效果 （这一点尚缺乏证据）,CRRT效果,是否由于去除已知的炎症介质？ “有害”介质（TNF三聚体）难以通过滤过
9、膜 去除抗炎症介质（IL-10）可能产生负面影响 去除血浆中的介质不能明显改变局部存在的大量介质，对组织的作用（TNF在肺泡内）,SIRS与MODS是连续体,SIRS、全身感染及MODS是一动态连续体，启动扳机是感染或损伤，起点是SIRS ，SIRS贯穿于始终，终点是MODS 全面认识SIRS和MODS，才可能从本质上认识MODS，为MODS治疗探索新路子,动物实验研究,Freeman CAVH治疗SIRS试验模型，时间6h，未见生存率提高。 Grootendorst CVVH治疗小肠缺血再灌注SIRS猪模型，显著改善生存率。 Lee等 四组动物接受致死剂量金葡菌注射后即行HF，超滤率分别为
10、0%、5.5%、16.6%和33.4%，存活率随超滤率上升而提高。,CRRT血清细胞因子浓度,CRRT对炎症介质的影响,清除细胞因子(TNF,IL-1,IL-6,IL-8) 改善败血症和SIRS的预后 清除心肌抑制因子 改善血液动力学状态 吸附D因子, 阻止补体活化,CRRT /ICBP 治 疗 时 机,何 时 开 始 ？ 是 否 越 早 越 好 ？,CRRT /ICBP 治 疗 方 式 的 选 择,HVHF 抗 凝技 术 血 滤 器 的 选 择 治 疗 时 间 其 他 方 式 的 结 合 ： CPFA 置 换 液 的 配 方 和 温 度,当前存在问题,SIRS的诊断标准不一 缺乏统一的疾病严重程度标准 治疗方法难以完全统一,谢谢你的阅读,知识就是财富 丰富你的人生,