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1、低血糖致猝死 心律失常或为始作俑者 【编者按】低血糖是糖尿病患者在降糖治疗过程中难以避免的不良反应，但多年来并未受重视。直到英国低血糖研究组开展的研究证实了严重低血糖在接受胰岛素治疗的2 型糖尿病患者中比较常见，而且随着胰岛素治疗时间的延长，低血糖发生率逐渐升高。人们才开始真正关注糖尿病患者的低血糖问题。此外，近年来的研究也无不提示，强化降糖对于2 型糖尿病患者并无额外心血管获益，严格血糖控制导致的低血糖反而会增加心血管死亡风险。近期，德累斯顿工业大学研究者在2012 年EASD 科学年会上报告，合并糖尿病和心血管病的患者猝死风险高的原因可能是低血糖发作引起室性心律失常。那么低血糖时如何引发心
2、律失常等心血管事件呢？一些研究从不同角度分析了原因。 从20 世纪60 年代起，就有人提出低血糖和猝死之间可能存在关联。但直到1991 年，英国糖尿病协会批准的一项在年轻成年1 型糖尿病患者中进行的调查研究之后，低血糖和猝死的关联性逐渐浮出水面。该研究排除死因明确的患者后，共纳入22 例1 型糖尿病患者（年龄50 岁），其中大部分患者于睡眠中离世，称为“睡眠死亡综合征”。之后，这死亡方式以及较高的发生率在多项流行病学调查研究中得以证实。澳大利亚尸检研究也表明，1 型糖尿病患者较非糖尿病者的猝死风险增加4 倍，且大量死者均出现“睡眠死亡综合征”。 低血糖引发心脏电活动异常 低血糖通过何种机制导致
3、猝死是一个关键问题。遗传因素和环境影响（如年龄、性别、交感神经激活和血钾浓度）相互作用可能决定心律失常发作，致死性心律失常可能因夜间发生严重低血糖和心脏传导系统亚临床病变共同导致。或者，低血糖期间心律失常可能由睡眠期间自主神经功能性失衡引起。 大量临床和实验证据显示，低血糖可引起心脏电活动异常，并进一步验证低血糖可导致猝死。通过精确测量心电图QT间期，以及采用低血糖钳夹控制低血糖程度证明低血糖会导致心肌复极延迟、心电图ST 段改变与QT 间期延长，多表现为T 波改变 ，进而可能会增加室性心动过速、房颤等心律失常风险。交感- 肾上腺系统激活很可能是诱发上述变化的原因。输注肾上腺素会延长QT 间期
4、， 受体阻滞剂会减缓QT 间期延长。但是，低血糖通过交感- 肾上腺系统激活和胰岛素直接作用引起血清钾水平降低，而低血糖本身也可直接抑制心脏复极期间钾离子外流。 QT 间期延长是猝死的主要预测因子，某些治疗药物包括抗组胺剂或抗生素易导致易感人群发生QT 间期延长，从而引起心源性猝死。低血糖所导致猝死并不能单纯由心肌复极异常解释，还涉及心脏电生理活动的基因突变或多态性以及其他可能相关的病理机制（如自主神经病变异常）可能参与其中。 高度警惕无症状低血糖 虽然已有研究证实，合并2型糖尿病和心血管病的患者在发生低血糖时，继发心律失常和猝死的风险比较高。目前鲜有研究报告这类患者发生无症状低血糖的频率以及无
5、症状低血糖与心律失常的关系。 德累斯顿工业大学研究者在 2012 年EASD 科学年会上报告，他们在23 例2 型糖尿病患者（HbA1c9%，年龄5080 岁，确诊心血管病，接受磺脲类或胰岛素治疗）中通过持续血糖监测系统（CGMS）监测肠道葡萄糖浓度以及长期心电图监护分析了以下三个问题：一是低肠道葡萄糖浓度与心律失常发生频率的相关性；二是血糖波动与心律失常发生频率的相关性；三是严重心律失常及主要影响因素。 研究发现，这类患者在无症状低血糖发作时，心电图会监测到严重室性心律失常发作（如室性心动过速），但患者往往无感觉。而且无症状低血糖发作的频率很高，夜间低血糖和心律失常发作最频繁。研究者认为合并
6、糖尿病和心血管病患者高猝死风险的原因可能是低血糖发作引起室性心律失常。因此，在降糖治疗中避免血糖过度波动对于心血管病患者预防心律失常非常重要。还有待持续血糖监测和心电图记录的大规模前瞻性研究以制定危险评分，识别致死性心律失常的高危患者。 降糖个体化 强化降糖重在取舍 美国巴巴拉戴维斯儿童糖尿病中心 Janet K. Snell-Bergeon和R. Paul Wadwa 教授发表文章指出，低血糖普遍存在于接受降糖治疗的1 型糖尿病和2 型糖尿病患者。由于心脏血流量减少和电干扰导致心律失常和QT 间期延长，低血糖会显著增加糖尿病患者的心血管病发生风险。此外，慢性低血糖可加快亚临床心血管病和动脉粥
7、样硬化病变发展并且可能会加剧大脑缺血，增加老年痴呆症和卒中风险。 发生低血糖的危险因素包括高龄、接受磺脲类或胰岛素治疗，存在合并症（如肾脏病）等。虽然改善血糖控制能降低糖尿病微血管病变发生风险，而且最近的几项临床试验均未能证明强化降糖对心血管的保护作用，甚至严格的血糖控制会增加心血管病风险。因此糖尿病患者的降糖治疗应遵循个性化原则，以达到有效的血糖控制目标并预防微血管并发症发生，同时也避免低血糖及相关并发症。对于无心血管病的年轻患者，可以积极控制血糖以免发生微血管并发症，但是对于那些老年患者以及存在合并症（如冠状动脉病、老年痴呆症、脑血管疾病、肾脏疾病）的患者，应尽可能保持最佳的血糖水平，同时
8、防止低血糖发生。 专家观点 德国伊丽莎白医院 Thomas Lawo 教授 ： “低血糖的临床表现有很多，包括剩余碱变化和血钾水平降低，尤其是后者可增加室性心律失常风险。因此，低血糖的确可引起室性心律失常，从而增加猝死风险。合并心血管病的糖尿病患者发生低血糖风险很高，应定期监测并谨慎控制血糖水平。通过控制糖尿病患者的血糖水平来降低猝死风险，这是一个非常有意思的提法，但目前还缺乏更多数据来支持。” 河北人民医院 郭艺芳教授： “高血糖有害，低血糖更有害，无症状性低血糖危害更大！糖尿病患者特别是接受降糖治疗者一定要高度警惕无症状性低血糖。老年人与服用 受体阻滞剂者发生低血糖时常无明显临床症状，但其
9、对心脏的危害与有症状者相同。症状性低血糖更能得到及时救治，无症状低血糖因不能及时发现更易致严重后果，包括致死性心律失常。” 上海交大附属一院 孙宝贵教授： “低血糖和心律失常之间确实存在关联。心律失常的发生与能量供应有关，发生心律失常时可能存在能量的改变。而低血糖发生时糖代谢和糖利用出现障碍，尤其是心脏的糖利用，这样就会发生离子通道的改变，从而引起离子流的改变，进而出现心律失常。 无症状低血糖发生时也可出现心律失常，却往往被忽视。唯一的办法是远程监测血糖和心律失常，并将两者结合起来进行诊断，以避免猝死的发生。初步推断这是可行的，但还需进一步研究来证实。” 上海交大附属一院 汪芳教授： “心律失常的发作有很多促发因素，比如离子通道异常、电解质紊乱、血糖变化等。如患者存在一定的基础疾病，在一定诱发因素的基础上，低血糖无疑是促使心律失常发作的一个因素，但还需要大量大规模、前瞻性、随机临床研究和Meta 分析来验证。”