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1、控制性卵巢刺激的个体化治疗中国实用妇科与产科杂志2010年10月第26卷第10期文章编号：1005-2216(2010)10-0738-04控制性卵巢刺激的个体化治疗孙梅，陈子江作者单位：山东大学附属省立医院妇产科，山东济南250021电子信箱：摘要：个体化控制性卵巢刺激是指在标准化的基础上考虑个体化差异，充分评估卵巢反应性，以降低促性腺激素用量，减弱对卵巢的刺激，减少获卵数与移植胚胎数，降低多胎妊娠率。对PCO/P-COS患者重点预防OHSS。微刺激方案在反应不良者取得较好的效果，但广泛应用还需要更全面的验证。同时尽量控制使用促排卵药物前后影响妊娠的不良因素，以保证控制性促排卵用药更加安全、
2、经济、有效。关键词：控制性促排卵；个体化治疗；体外受精-胚胎移植中图分类号：R71文献标志码：C Abstract：Individualized controlled ovarian stimula-tion(COH)should consider individual differencebased on standardized program，which helps reduce gonadotrophin usage and ovarian stimulation by suffi-cient evaluation of ovary function.Oocyte and em-bry
3、o transfer number and multiple pregnancy rate canbe decreased.Mild ovarian stimulation protocols ac-quire good pregnancy outcome of poor responders，but more sufficient studies are needed to prove theireffectiveness.At the same time other harmful factorsshould be controlled to ensure COH program more
4、safe，economic and effective.Keywords：controlled ovarian stimulation；individual-ization；in vitro fertilization and embryo transfer体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)作为治疗不育症最有效的方式之一，已经日益普及。为了产生更多的、可供选择移植的胚胎，十几年来，模式化的控制性卵巢刺激成为提高获卵数的常规步骤。随着技术水平的不断提高，临床上倾向于在标准化基础上考虑个体化差异，使控制性促排卵用
5、药更加安全、经济、有效。1个体化治疗的定义所谓个体化治疗，就是指根据不同的个体年龄、不同的病因、不同的卵巢功能针对性地选择不同药物、不同剂量、不同给药方法的预处理、促排卵以及黄体支持方案，以获得适宜的卵巢反应并尽量避免副作用的发生。这是获得足够数量和高质量卵子的关键，也是安全用药的基础。2个体化治疗的必要性之所以要进行个体化治疗，是由于患者个体间差异较大，而且患者自身不同周期间也存在差异。所以应用同样的促排卵方案与药物，卵巢反应可能会明显不同。通常将卵巢反应分为三种：反应正常、反应过度、反应不良。反应不良者通常获卵数少于35个，导致可用胚胎数量减少，周期取消率增加，妊娠率降低。反应过度者获卵数
6、过多，由于卵巢增大以及激素水平过高，患者容易出现卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)、卵巢扭转等多种并发症。为了进一步提高正常反应者的卵子质量，降低高反应的发生，减少并发症，以及通过合理的用药方案增加低反应者的获卵数，减少周期的取消率，根据个体性差异及周期性差异优化选择促排卵方案成为必然。3个体化治疗的原则3.1根据卵巢功能选择促排卵方案首先，需要准确评价卵巢功能，预测卵巢反应性，以选择正确的促排卵方案。文献1报道，目前评估卵巢反应性的标准主要有年龄、基础内分泌、窦卵泡计数(antrum follicle count，AFC)、抗苗
7、勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)、抑制素B(Inhibin B)等指标。年龄是决定女性卵巢功能最主要的指标，一般而言，不建议对卵巢功能正常的43岁以上妇女实施IVF2。另外，高基础促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、高基础FSH/黄体生成素(luteinizing hormone，LH)比值、高基础雌二醇(estradiol，E2)多囊卵巢综合征(poly-cystic ovary syndrome，PCOS)患者除外、低AFC、低AMH、低Inhibin B、低卵巢容积与间质血流等，都预示卵巢反应性降低；另外，遗传或
8、免疫因素、盆腔手术、放疗化疗、内异症、慢性炎症等也会降低卵巢反应性。相反，年轻、身材矮小、月经稀发、PCO/PCOS的患者更容易出现卵巢高反应与OHSS。常用的促排卵方案主要包括应用促性腺素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)的超长、长、短、超短方案，以及应用促性腺素释放激素拮抗剂(gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH)的方案。其中，最常用的是GnRH-a长方案，主要适用于卵巢功能良好的患者；超长方案主要应用于内异症患者；短方案、超短方案、拮抗剂方案主要应用于卵巢功能
9、较差的患者。根据临床医师的经验，以及促排卵前卵巢的具体情况，同一患者可以选用不同的促排卵方案。3.2减少促排卵用药与并发症确定促排卵方案后，更重要的是合理地控制药量。随着临床妊娠率的提高，人们不再单纯追求获卵数和胚胎数，而是更注重降低OHSS发生率和多胎妊娠率。对预测卵巢功能良好或高反应的患者，进行口服避孕药(oral contraceptives，OC)预处理，长方案中应用GnRH-a降调节时适当减少GnRH-a剂量，降低促性腺激素(gonadotropin，Gn)启动剂量，加强用药监测，适当减少获卵数和移植胚胎数。据统计，对35岁以下卵巢功能正常的首次IVF患者应用长方案，FSH100IU
10、启动与150IU启动相比，Gn用量(999IU、1343 IU)显著减少，成熟卵子数无差异；减少移植胚胎数(1.5、1.8)后未降低临床妊娠率，但双胎妊娠率显著降低，从而减少孕产期并发症3。多囊卵巢(polycystic ovary，PCO)/PCOS患者在促排卵过程中更容易发生OHSS4。患者应首先调整生活方式，降低体重，改善胰岛素抵抗与高雄激素血症。通常采用OC预处理的双降调方案，促排卵时采用Gn低剂量缓增方式，减少过多卵泡发育与OHSS风险。采用拮抗剂方案同样可以有效阻止早发LH峰，明显减少促排卵用药与OHSS发生率，而继续妊娠率并未减低。利用GnRH-a短期应用后的Flare up作用
11、诱发内源性LH释放，有诱导排卵作用，但并不增加血清雌激素水平，有利于预防OHSS，所以在拮抗剂方案中可以采用GnRH-a代替绒毛膜促性腺激素(chori-onic gonadotrophin，HCG)诱导卵子成熟5。对某些难治性PCOS患者，为降低用促排卵药物后OHSS的风险，可以选择未成熟卵穿刺治疗技术，此方法可以不用或少量应用促排卵药物，对卵巢刺激性小，穿刺创伤小，直接减少卵巢中窦卵泡数，在一定时间内有效改善P-COS患者全身内分泌代谢状况。结合未成熟卵体外成熟培养(In vitro maturation，IVM)技术，累积妊娠率可达50%左右，治疗效果较满意。3.3提高卵子质量以保证妊娠
12、率对反应不良的患者由于缺乏标准定义及有效的预防方法，所以可以根据医生经验试行任何促排卵方案，但短方案、超短方案、GnRH方案与长方案相比，能明显减少Gn用量及增加获卵数6。加用生长激素可能有助于改善妊娠结局。但研究证明，单纯过分增加Gn用量并不能明显改善卵胚数量及妊娠率。对于已经出现反应不良，尤其是加大Gn用量仍然反应不良者不再主张增加获卵数，建议实施微刺激方案，尝试通过提高卵子质量保证妊娠率。4对微刺激方案的认识微刺激是相对于常规的促排卵用药而言。由于大剂量Gn刺激和与此伴随的高雌激素水平短期存在OHSS、黄体功能不足、子宫内膜容受性下降、胚胎质量下降等风险，远期可能存在增加肿瘤发生、影响卵
13、巢储备功能等风险，而且高剂量的Gn本身就是导致临床妊娠率下降的独立因素，所以微刺激旨在降低Gn用量，减少药物副作用，同时提高妊娠率。微刺激方案主要包括联用或未联用GnRH的克罗米芬(clomiphene，CC)、Gn、CC/Gn、来曲唑(Letrozole，LE)、LE/Gn、改良自然周期等方案。这些方案可能通过减少对卵泡发育的外源性干扰，使获得的少数卵子可能因其在卵泡发育过程中经过自然选择，而在质量上优于传统超促排卵募集的卵子。据统计，微刺激方案获得的胚胎整倍体率显著高于常规长方案者，且单胚移植的累积妊娠率与常规方案2个胚胎移植的妊娠率相似。文献7荟萃分析认为，微刺激并未因获卵少而影响妊娠率
14、。由于微刺激方案的目标更着重于提高卵子质量而并非是增加获卵数，所以主要用于提高部分反应不良患者的IVF成功率。据报道，在伴卵巢功能衰退的4042岁妇女的IVF周期中，应用微刺激促排卵方案，可以取得37.5%的妊娠率。对于38岁以上，基础FSH大于15 IU/L的患者行IVF，应用微刺激方案也比常规方案更有效8。对反应正常者也可以采用微刺激方案。在保证妊娠率的前提下，此方案减少药量、减低卵巢刺激及减轻经济负担。只要应用得当，据统计，CC/HCG方案的移植周期临床妊娠率在可达33.9%；OC预处理后再用CC/Gn/HCG方案则更高(42.9%)；适当加用拮抗剂(GnRH)抑制LH峰所形成的CC/H
15、MG/GnRH/HCG方案着床率及临床妊娠率分别为19.2%与41.7%；LE/Gn/GnRH方案临床妊娠率为31%。卵泡中晚期Gn/GnRH方案与长方案相比，获卵数明显减少(6、9)，但优胚着床率未降低(31%、29%)9。在男性因素为不孕因素的年轻夫妇中，改良自然周期方案的单个周期成功率达到13.3%，6个周期后累计妊娠率达到43.8%。与常规促排卵方案相比，微刺激方案在12个月的平均治疗费用及平均每例活胎妊娠的费用都显著降低。由于避免了频繁地注射Gn及血液与超声检测所导致的患者精神紧张及经济压力加重，微刺激方案还显著降低了IVF的周期取消率。虽然，微刺激促排卵方案全面取代常规刺激方案还需
16、更进一步研究和实践，但是微刺激方案正在越来越广泛地应用于IVF治疗周期。对卵子质量的保障可能最终会超越对卵子数量的要求。5配合促排卵的辅助治疗成功妊娠除了需要优质的胚胎，还需要良好的子宫内膜容受性和充分的黄体期支持。慢性子宫内膜炎影响子宫内膜的再生和修复而导致胚胎植入率降低。输卵管积水也会通过改变内膜的组织学形态与某些细胞因子表达而降低子宫内膜的容受性，抑制胚胎的植入。输卵管积水还可影响卵巢的血供或降低卵巢对Gn的敏感性进而降低卵巢反应性以及可能对受精过程起抑制作用并对胚胎发育有毒性影响。统计证明，明显输卵管积水患者IVF妊娠率较对照组降低约1/2。目前，常采用在IVF前手术治疗的方式改善输卵
17、管积水患者的IVF-ET结局。手术治疗主要包括输卵管造口术、输卵管近端结扎术、预防性输卵管切除术及Essure节育器行输卵管近端阻塞等10。治疗方式应根据患者的情况而决定，对于不适合手术的患者应提前抽吸积水并给予充分的抗炎治疗11。子宫内膜的容受性除受盆腔炎与内膜炎影响外，还受到内膜发育异常的影响。因此，应在实施IVF之前经超声或宫腔镜对宫腔内膜情况进行全面评价。对子宫内膜息肉进行针对性的诊刮、息肉摘除术或电切术等治疗，有助于提高助孕成功率。对内膜过薄者尚无确切有效的治疗方法，可以试行补充雌激素、雄激素、生长激素、阿司匹林等，或通过中药调理、内膜微创术等方式改善内膜容受性。取卵后，颗粒细胞的大
18、量丢失影响黄体功能，所以常规进行黄体支持。黄体支持通常应用黄体酮或HCG；用法和用量根据患者的情况而定。近来的临床分析表明，取卵后雌激素水平的急剧下降可能使内膜发育不良或成熟障碍，影响种植窗期内膜容受性。所以，取卵后适当调节血清雌激素水平可能是提高IVF-ET妊娠率的一个重要措施。在ART周期中，卵子与胚胎的质量被认为是决定妊娠的关键所在。针对性实施的个体化卵巢刺激方案，为此提供了技术保证。配合完善的预处理和黄体期支持，可尽量达到使患者安全、经济、满意的治疗效果。参考文献1Sills ES，Alper MM，Walsh AP，et al.Ovarian reserve screening in
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