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1、胆汁淤积性肝炎JournalofTransplantMedicine.Volume3,Number3,August2008讲座胆汁淤积性肝炎李瑞陈佑江文明波胆汁淤积性肝炎,又称毛细胆管性肝炎或淤胆型肝炎,是由多种原因引起的毛细胆管排泌功能障碍,胆汁不能主动经胆小管排至肠管却返流至血液中的一种肝炎.临床上以梗阻性黄疸为主要表现,有乏力,皮肤瘙痒,肝肿大,大便呈灰白色,但消化道症状较轻.肝功能示直接胆红素,AKP,y-GT,胆固醇增高,血清转氨酶轻度升高或近于正常,黄疸可持续数月至1年以上,大多数病人可恢复,仅少数发展为胆汁性肝硬化.临床上分为急性胆汁淤积性肝炎及慢性胆汁淤积性肝炎两个类型.一,病
2、因胆汁淤积性肝炎可由各种肝炎病毒引起,其中急性胆汁淤积性肝炎以乙型肝炎病毒引起的为多,甲型肝炎病毒引起者次之,戊型肝炎病毒引起少见,慢性胆汁淤积性肝炎以乙型及丙型肝炎病毒引起者常见.肝移植术后肝内胆汁淤积,可以是外科技术性并发症,也可以是非外科技术性并发症.肝移植排异反应,移植物抗宿主(GVH)反应和药物(氯丙嗪,三环类抗忧郁药)等,均可造成肝内胆管阻塞.胆汁的形成,分泌和排泄机制非常复杂,当各种原因引起胆汁的形成,分泌和排泄障碍时均可导致胆汁淤积.早期研究已阐明胆汁分泌并不是流体静压的作用,而是一个需要耗能的主动排泌过程.肝细胞和胆小管细胞都具有摄取和分泌胆汁成分的功能,其功能依靠细胞膜上的
3、某些蛋白分子.胆汁分泌形成的胆汁流可分为肝细胞水平和胆管水平两部分,各自通过相应的转运体完成胆汁分泌,形成胆汁流e胆汁淤积可由肝细胞内胆汁形成的功能性缺陷所致,也可由肝内小胆管或胆管内胆汁分泌或流动障碍所致.此外,膜流动性降低,细胞骨架和囊泡运输损伤,紧密连接的缺陷和细胞内作者单位:桂林524001,中国人民解放军第181中心医院肝胆外科155信号传导途径损伤等均可导致胆汁淤积.尽管近年来此领域有不少进展,但许多问题仍未阐明.二,发病机制Schiff指出胆汁淤积性肝炎发生肝内胆汁淤积的机制尚不明确,可能与毛细胆管微绒毛原发损伤有关,或者继发于肝细胞本身胆汁分泌器功能不良致使分泌的胆汁有明显的生
4、化改变,结果沉淀于毛细胆管中,在毛细胆管周围有两种微丝,一种与肌球蛋白结合具有肌动蛋白的性质,一种与毛细胆管结合,为微丝绒毛和整个毛细胆管蠕动提供必要的机械能.当微丝受感染等损伤时,电镜下可见毛细胆管腔扩大,微绒毛消失,毛细胆管周围外胞浆破坏,毛细胆管突起作用麻痹,从而引起胆汁淤积.1.肝窦基侧膜和毛细胆管膜的改变肝细胞质膜脂质成分的改变可影响膜的流动性.伴随于膜内镶嵌的转运蛋白和酶活性下降,如钠依赖牛磺胆酸共转运体(NTCP),多药耐药相关蛋白(MRP)2,有机阴离子转运多肽(OATP)2和ATP.依赖性胆盐输出泵(BSEP)等活性下降,而MRP1和MRP3活性增加,使胆汁酸和某些阴离子排泄
5、以及胆汁流量显着减少.雌激素可增加肝脏低密度脂蛋白受体的表达,导致细胞膜胆固醇比例升高,使基侧膜的流动性Na+-K+-ATP酶活力和Na.H交换降低,从而抑制肝细胞对胆汁酸的摄取.2.肝细胞骨架的改变肝细胞骨架的改变包括微管系统,肌动蛋白微丝网络损伤和角蛋白中间丝增加.微管损伤可导致胆汁分泌障碍,微丝功能失调可影响毛细胆管蛋白收缩,使细胞旁间隙通透性增加,形成淤胆.鬼必酸,细胞松弛素B可使肌动蛋白微丝发生不可逆聚合,胆汁排泄发生障碍.熊去氧胆酸可部分恢复胆汁淤积时囊泡出泡作用的缺陷.3.胆汁分泌调节异常细胞质内钙离子水平增加,胆汁排泄障碍,造成胆汁淤积.蛋白激酶C的激活和细胞内第二信使环磷腺苷
6、的抑制可调节胆汁形成步骤,如转运蛋白活性,囊泡运输和紧密连接的通透性均可减少胆流,从而导致胆汁淤积.4.紧密连接损伤紧密连接完整性破坏,形成连接漏洞,使细胞旁通透性增加,导致胆汁反流入血液.细菌毒素和脂多糖可导致肝脏紧密连接蛋白如紧密连接素l和咬合素等的分布,表达受损,从而引起紧密连接漏洞.5.毛细胆管和肝内胆管的阻塞囊性纤维化时胆汁浓稠,胆汁沉积于毛细胆管和肝内小胆管,引起胆流不畅.肝内胆管免疫性损伤,如原发性胆汁性肝硬化(PBC),原发性硬化性胆管炎(PSC),移植肝排异反应,移植物抗宿主(GVH)反应和药物(氯丙嗪,三环类抗忧郁药)等,均可造成肝内胆管阻塞.三,病理1.光镜可见肝小叶结构
7、完整,细胞索尚完好,肝小叶近中央静脉内可见明显的弥漫性胆汁淤积现象,毛细胆管扩张,其中有胆栓形成.胆栓在小叶中心区,主要是肝索中的毛细胆管内较为多见,汇管区除见单核细胞和淋巴细胞浸润外,还有多数中性粒细胞浸润.肝细胞呈腺管状排列,汇管区水肿和毛细胆管扩张,星形细胞肿胀并吞噬胆色素等.此型肝炎亦可见肝细胞呈气球样变,嗜酸性变,肝细胞呈灶性坏死等.慢性肝炎胆汁淤积多在慢性活动性肝炎基础上发生,其病理改变为肝细胞坏死较严重,常发生碎屑样坏死且可波及肝小叶靠近汇管区的一层肝细胞(界板),当坏死区域在肝d,nt中心与汇管区连成一片时称为桥状坏死,汇管区除单核细胞和淋巴细胞浸润外,还有大量浆细胞浸润.坏死
8、细胞周围出现肝细胞再生,且形成再生结节,汇管区纤维组织增生并扩展到小叶内.上述病理改变致使毛细胆管和小胆管的结构排列紊乱,使胆汁排ttl障碍.肝脏的再生结1,和纤维化也可压迫和阻塞胆管,而也影响胆汁流出.2.电镜器官移植内科学杂志2008年8月第3卷第3期主要超微结构改变为毛细胆管微绒毛水肿,变平,短缩,增粗,扭曲,减少甚至消失.肝细胞内滑而内质网明显增多,呈空泡变性,微粒体肥火,毛细胆管与迪塞腔沟通,毛细胆管周围溶酶体增多,线粒体嵴突伸长且畸形,引起胆汁分泌与排泄障碍.四,临床表现1.急性胆汁淤积性肝炎患者起病多较急,初起似急性黄疸型肝炎,可有发冷,发热,食欲减退,恶心,呕吐,厌油食,全身乏
9、力,腹胀,肝区痛,尿黄,巩膜皮肤黄染.随着病程延长,尿色加深似浓茶,巩膜,皮肤黄染也加深,皮肤瘙痒,甚至可达难以忍受的程度,而消化道症状反见减轻,大便呈淡黄或灰白色.肝脏肿大,一般在右锁骨中线肋缘下23cm,少数可达6cm以上,质地中等,边缘钝,表面光滑,部分病例可有轻度触痛和叩痛,少数病例可有脾肿大,质呈中等硬度.一般黄疸持续14个月,部分病例可长达1年以上.2.慢性胆汁淤积性肝炎由于慢性胆汁淤积性肝炎是在慢性活动性肝炎或肝炎肝硬化基础上发生的,既有慢性活动性肝炎或肝炎肝硬化的临床表现,又有梗阻性黄疸的临床特征,故其临床表现也往往更加复杂.慢性胆汁淤积性肝炎患者的消化道症状及乏力往往较慢性活
10、动性肝炎轻,且肝外脏器损害表现也比慢性活动性肝炎少见.但黄疸持续时间则往往更长,脂性腹泻,脂溶性维生索A,D,K缺乏及皮肤黄色瘤的出现较为常见.PTA可低于60%总胆固醇增高可不明显甚或降低,可有腹水.部分慢性活动性肝炎,尤其是肝炎肝硬化患者,无论伴有或不伴有胆汁淤积表现,都可在没有肝外胆道梗阻的情况下见到胆囊明显肿大,甚至在肋下可触及胆囊,并常因此被误诊为肝外梗阻性黄疸而行剖腹探查,导致病情严重恶化,甚至死亡.五,实验室检查剧团血白细胞多在正常范,少数病例可增高.中性粒细胞大多正常,少数增高.尿胆红素ljn性,尿胆原大多阴性,部分可呈弱阳性.一般粪胆原及粪胆素均阴性.血清谷转氮酶(ALT)和
11、谷草转氨酶(AST)起病早期可有明显升高,以后逐渐降至正常,极少数病例lournalofTransplantMedicine.Volume3,Number3,August2008AST可达200U以上.患者B.脂蛋白,甘油三脂,胆固醇,脂蛋白.X均增高,血清胆固醇升高多发生在胆汁淤积的中后期.碱性磷酸酶(AKP)多数高于正常值.血清胆红素均升高,且以直接胆红素为主.胆红素升高持续1020周,少数在l0周以内,个别病例可长达1年以上.六,诊断1.病史与病毒性肝炎患者有密切接触史或输血史等.2.临床表现(1)起病初期可有发冷,发热,食欲不振,恶心,呕吐,厌油食,腹胀和全身乏力等.(2)症状与黄疸的
12、深度不平行,随着病期延长,上消化道症状却见减轻,而黄疸加深,皮肤瘙瘁加重,有肝区痛.(3)肝脏肿大,表面光滑有触痛和叩击痛,可有脾脏肿大.3.实验室检查(1)血清胆红素升高,以直接胆红素为主,占胆红素总量的60%以上.(2)ALT和AST早期升高,当黄疸加深时反而下降甚至降到正常.肝外梗阻性疾病,早期轻度升高,后期肝细胞受损时则明显升高.(3)腺苷脱氨酶(ADA)变化.在肝细胞有损害时,其变化与ALT相似,但在肝外梗阻性黄疸时却很少升高.(4)AKP,胆固醇,D.脂蛋白,甘油-lip和脂蛋白一X可升高.4.肝组织活检肝穿刺活检对病毒性肝炎的诊断和分型十分重要,如慢性活动性肝炎和慢性迁延性肝炎其
13、病理转归及临床处理有所不同,但从临床表现有时不易鉴别:又如:慢性活动性肝炎和肝硬化,就一般概念而论,前者是可逆的,而后者则不然,但它们有时很难从临床上加以区别,而这些在病理上均有明显的不同.因此肝组织活检要符合淤胆型肝炎的组织学特征.七,鉴别诊断本病需与多种肝内胆汁淤积性疾病相鉴别,主要有:1.急性黄疸型肝炎患者可出现皮肤瘙痒,大便颜色浅或灰白,l57多数在数日内消退,当血清总胆红素超过171gmol/L时,应注意与胆汁淤积性肝炎相鉴别.但前者全身症状往往较重,后者则常常症状轻微.老年人肝细胞生理功能衰退,肝内梗阻期可以延长,应结合有关化验进行分析,通过临床治疗观察来加以判断.2.药物性肝内胆
14、汁淤积氯丙嗪,他巴唑等多种药物都可引起肝内胆汁淤积,表现为轻度的食欲不振,恶心,呕吐等症状.药物性胆汁淤积的临床表现与胆汁淤积性肝炎极为相似.主要区别是病因不同,前者为药物所致,后者为肝炎病毒感染所致.但有些乙型肝炎病毒无症状携带者因服用某种药物而致胆汁淤积时,常可因血液中查到乙型肝炎病毒表面抗原而被误诊为急性淤胆型病毒性肝炎.此时,下列情况有助于对药物性胆汁淤积的诊断:(1)起病时常有过敏现象,如发热,皮疹,瘙瘁,关节痛及嗜酸性粒细胞增加等.(2)黄疸多在服用可疑药物后14周内出现,停药后病情好转,黄疸可迅速消退.但再次服用有关药物时又可再次同样发病.3.肝外梗阻性黄疸本病病因颇为复杂,其中
15、较常见的有壶腹周围癌(包括胰头癌,壶腹癌,总胆管下端癌,十二指肠乳头癌等),胆系结石,肝癌,肝门区或总胆管周围淋巴结肿大压迫胆管(可因转移癌,血白细胞浸润,炎症或结核等引起),其他较少见的原因有原发性硬化性胆管炎,胆管囊肿合并感染,胆管息肉等.由于胆汁淤积性肝炎与肝外梗阻性黄疸的治疗方法截然不同,其鉴别诊断至关重要.尤其是中老年胆汁淤积性肝炎患者,常常容易被误诊为肝外梗阻性黄疸而行剖腹探查,导致病情恶化,甚至死亡.4.妊娠期良性复发性肝内胆汁淤积本病可发生在移植后妊娠妇女,本病也表现为黄疸,皮肤瘙痒,大便颜色浅,碱性磷酸酶增高等,与胆汁t淤积性肝炎有些相似.妊娠早,中,晚期均可发生肝内胆汁淤积
16、,最早为妊娠8周,但妊娠中,晚期多见.常以皮肤严重瘙痒起病,继而出现黄疸,但黄疸一般较轻,血清总胆红素多在l001amol/L以下.分娩前瘙痒和黄疸不消退,分娩后l2周内黄疸及瘙痒即可自然消退,下次妊娠时于相同的时间或稍l58后再次出现黄疸.八,治疗1.一般治疗患者应卧床休息,进流质,低脂及低胆固醇饮食,禁饮酒,避免应用对肝有损害的药物.给予一般保肝药物,包括维生素类药物A,C,D,K,复合维生素B,及ATP,辅酶A,肝泰乐等,黄疸深者可加用维生素Kl1020mg肌注,每日12次.2.促进黄疸消退(1)肾上腺皮质激素其促进黄疸消退的机理尚不完全清楚,一般认为本药的退黄作用与其具有非特异性消炎作
17、用,能增加胆汁流量和促进胆汁排泄有关.常用制剂为强的松龙或强的松,也可用琥珀酸钠氢化考的松或地塞米松.剂量以强的松龙(或强的松)3040mg/d开始,其总有效率为60%70%,虽然有效者在治疗初期血清总胆红素水平可迅速下降,但总的黄疸期并无明显缩短.此外,由于使用本药不当时可直接影响疗效,或引起反跳,或出现严重的副作用,故应注意如下几个问题:严格掌握适应征及禁忌症治疗前应注意患者有无使用激素的禁忌症,只有当黄疸进展迅速,血清胆红素上升平均每天超过l7.1Hmol/L:或病情较重,消化道症状明显,而血清总胆红素超过340gmol/L时;或用其他方法治疗10d左右黄疸无下降趋势,反而继续加重者,可
18、试用激素治疗.对急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎基础上发生的胆汁淤积性肝炎,一般不用.但在应用其他方法治疗无效,或患者伴有明显的乙型肝炎病毒复制指标,仍可试用激素治疗,如能在撤除激素后加用干扰素治疗则更为合理.肝炎肝硬化患者,特别是在伴有腹水的情况下,一般不采用激素治疗,否则容易引起自发性腹腔感染,而且感染极难控制.老年人应避免使用激素.注意合理调整剂量当激素治疗取得疗效,黄疸明显消退后,应逐渐减量,以避免出现副作用.一般以每57d减5mg为宜.待每日剂量减至1015mg时,减量速度宜放慢,以免出现反跳.如患者服药1周后血清胆红素不见降低,一般可视为无效,不宜盲目地将激素剂量继续加大,以免出现各种严
19、重副作用.注意观察有无激素副作用发生.器官移植内科学杂志2008年8月第3卷第3期(2)苯巴比妥本药为肝酶诱导剂,有促进黄疸消退的作用.其作用机理是:诱导Y蛋白的产生,增加Y蛋白的浓度及活性,从而提高肝细胞对非结合胆红素的摄取能力;提高肝细胞中微粒体酶,特别是提高葡萄糖醛酸转移酶的能力,从而促进非结合胆红素转变为结合胆红素;提高肝细胞中滑面内质网的酶活力和毛细胆管膜上Na.K.ATP酶的活力,促进胆汁及胆汁酸的分泌,增加胆汁流量.因此,本药也有减轻瘙痒的作用.苯巴比妥常用剂量为90180mg/d,分3次口服.一般患者在服药12周内即可见到黄疸消退.当血清总胆红素下降超过50%时,可适当减量,总
20、疗程为48周.注意事项:由于苯巴比妥对肝脏有一定损害,因此,对慢性活动性肝炎及肝炎肝硬化等肝实质细胞炎症,坏死较重或AL1持续高水平者,需慎用.对长期服用本药者也应警惕其肝损害有无加重.少数患者服用本药后可能出现头晕,困倦,乏力;或出现发热,皮疹等副作用,在出现这些情况时,对前者可试行减量,对后者应考虑停药.(3)胰岛素.胰高糖素(G.I)疗法胰高血糖素的利胆作用机制,可能与增加肝动脉,门静脉或全肝血流量有关.胰高糖素作用于肝细胞膜的腺苷环化酶使其活性升高,cAMP浓度提高,使胆汁流量增加.因此,G.I疗法除了具有抑制肝细胞坏死,促进肝细胞再生作用外,尚有促进胆汁分泌排泄的作用.本疗法除了用于
21、重型肝炎外,也可用于高黄疸型肝炎及胆汁淤积性肝炎患者.用法:胰高糖素1mg与普通胰岛素10U加入葡萄糖液250500ml内,1次/日,静脉点滴.注意事项:静脉点滴速度不宜过快,以免发生恶心,呕吐等不良反应.注意有无低血糖反应,此反应多在输液后3-,6h出现,表现为心慌,大汗,乏力,血糖降低(可低于3.3mmol/L)等.此时,应按低血糖处理.(4)熊去氧胆酸(Ursodeoxycholicacid,UDCA)UDCA可提高胆汁中胆汁酸和磷脂含量,改变胆盐池成分,降低疏水性,保护肝细胞膜,并能抑制主要组织相容性复合物在肝细胞和胆小管上皮细胞异常表达,改变肝损伤的免疫机制.对药物及病毒所致的急性肝
22、内胆汁JournalofTransplantMedicine.Volume3,Number3,August2008淤积患者,每日服用UDCA500mg,可使胆汁酸排泌量增加,血清总胆红素及胆酸下降.(5)腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methion)腺苷蛋氨酸可以克服肝炎时腺苷蛋氨酸合成酶活性降低所致的代谢障碍,恢复机体防止胆汁淤积的生理机制.本品的抗胆汁淤积作用与下列作用有关:促进腺苷蛋氨酸依赖性质膜磷脂的合成(降低胆固醇/磷脂的比例)而恢复细胞质膜的流动性;克服转硫基反应障碍,促进了内源性解毒过程中硫基的合成.用法:1g溶于葡萄糖液中静滴,每日1次,2周后改口服维持治疗.(6)低分
23、子右旋糖酐与肝素可用低分子右旋糖酐500ml加肝素50mg静脉滴注,每日1次,一疗程为125ld,平均28.22-11.64d.低分子右旋糖酐加小剂量肝素,能改善胆汁流量,有利于胆栓的溶解,从而有利于胆红素的清除,加速黄疸的消退,故认为胆汁淤积性肝炎在无出血倾向时,可慎用.3.止瘁皮肤瘙痒是胆汁淤积性肝炎患者的常见症状,其发生率为66%70%.瘙痒的发生与胆汁酸盐在皮肤中堆积,刺激皮肤感觉神经末梢有关.多数患者随黄疸消退,瘙痒即可减轻而逐渐消失.对瘙痒较轻者,勤洗温水澡以及外用炉甘石洗剂均有一定效果.但对瘙痒严重者,则需同时用药物治疗.常用药物有以下几种:(1)消胆胺(Cholestyrami
24、ne)本药为一种阴离子交换树脂,不溶于水,在肠道内不被吸收,但可选择性地与胆汁酸结合,形成不被肠道吸收的多价结合物随大便排出,从而可抑制胆汁酸在肠道内再吸收,阻断胆汁酸肠肝循环,使血清胆汁酸浓度明显降低,同时可防止或减轻胆汁酸对肝细胞的继发性损伤,从而间接起到改善肝功能作用,不仅可使血清ALT降低,碱性磷酸酶和总胆固醇亦可随之降低.本药常用剂量为6l5g/d,分3次口服.一般患者在服用本药后41l天瘙痒即可减轻.待瘙痒明显缓解后,即可逐渐减量至l3g/d维持.由于本药可影响脂溶性维生素的吸收,因此在长期服用本药时需同时经肠道外补充维生素A,D,K.此外,本药有异味,可致患者恶心,呕吐等副作Hj
25、.(2)氯氧化锅其作用机理与消胆胺类似,l59在肠道内能吸附胆汁酸,减少胆汁酸的再吸收,使血清胆汁酸浓度降低.常用剂量为8l5g/d,分3次口服.(3)其他药物如苯海拉明,非那根,扑尔敏,安定,东莨菪碱等也有一定作用.但单独应用疗效较差,故可用于轻度瘙痒患者,或配合其他药物使用.4.病因治疗针对胆汁淤积性肝炎的病因治疗,目前尚无特效疗法.乙型慢性活动型肝炎或急性乙型肝炎患者病程已超过3个月,但乙肝病毒复制标志仍明显者,可考虑采用抗病毒药物治疗.目前较有效的药物仍属干扰素(IFN),阿糖腺昔(AraA)或单磷酸阿糖腺昔(Ara-AMP).最近国外采用拉米夫定治疗也取得了一定的效果.丙型肝炎患者亦
26、可考虑试用干扰素抗病毒治疗.5.中医中药治疗淤胆型肝炎属中医黄疸范畴.中医认为,本病病位在肝胆,且多由脾胃累及肝胆.病因病机为湿热,疫毒或脾胃虚寒及饮食不节,导致脾胃功能受损,湿邪蕴结中焦,胆汁疏送排泄失常.湿邪郁遏,胆汁外溢,因而发黄.湿邪蕴结不散,病可由气入血,故可出现多种淤血症状.目前治疗趋势大致分有辨证治疗,专方专药,中西医结合治疗以及针灸疗法等.治则治法或以清热利湿为主,或以健脾疏肝为主,或以扶正补虚为主,更多的以活血化瘀为治疗方法.以上方法不仅能够改善患者的临床症状,而且能够改善胆管,毛细血管炎症,促进胆汁排泄,从而起到利胆退黄的作用.(1)刘正宽等运用自拟茵陈化瘀汤治疗本病,具有
27、退黄时间缩短,改善症状快,提高疗效等优点.药物组成:茵陈3060g,大黄1015g,丹参,金钱草各30g,赤芍5090g,炮甲珠10g,泽兰,郁金,莪术各15g,皮肤瘙痒加苦参1530g,舌苔白腻加砂仁5g,脘腹作胀加厚朴6g,焦楂曲各15g,属阴黄加制附片l020g,胁痛,瘀血明显加桃仁,红花各l0g,恶心欲吐加半夏15g,1个月为1个疗程.(2)李厚根用茵陈蒿汤加减治疗慢性胆汁淤积性肝炎,药物组成:茵陈蒿30g,大黄,皂角刺各1Og,丹参,郁金,泽兰各15g,六一散20g,胁痛热甚加黄芩1Og,金银花藤30g,160阳虚而寒者加制附子,干姜各10g,每日1剂,水煎服.(4)宋克诚用赤芍茵蓟汤治疗胆汁淤积性肝炎,药物组成:赤芍3050g,茵陈30g,小器官移植内科学杂志2008年8月第3卷第3期蓟10g,大黄(后下)510g,山楂15g,每日1剂,水煎2次取汁约300ml,分早,中,晚3次口服,20天为1个疗程.