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1、成人急性髓系白血病诊疗规范(2018 年版 )一、概述白血病（ leukemia ）是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，受累细胞（白血病细胞）出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。白血病的临床表现主要表现两类，一类是正常造血抑制导致的骨髓衰竭相关的临床表现，如贫血、 白细胞减少导致的感染。另一类是白血病细胞浸润组织器官引起的临床表现，如肝脾肿大、绿色瘤等。矚慫润厲钐瘗睞枥庑赖賃軔。白血病的诊断主要是依赖骨髓涂片计数原始细胞比例。白血病的分型早期主要是依赖细胞形态学和细胞化学染色，目前白血病的分型主要是以流式细胞仪
2、为基础的免疫学。遗传学信息主要用于白血病患者的诊断分型和预后判断。聞創沟燴鐺險爱氇谴净祸測。根据白血病细胞的分化程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病（ acute leukemia ，AL）细胞的分化停滞于早期阶段，多为原始细胞和早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅数月。慢性白血病（chronic leukemia ，CL）细胞的分化停滞于晚期阶段，多为较成熟细胞或成熟细胞，病情相对缓慢，自然病程可达数年。残骛楼諍锩瀨濟溆塹籟婭骒。根 据 主 要 受 累 的 细 胞 系 列 可 将 急 性 白 血 病 分 为 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病（ acutelymphob
3、lasticleukemia，ALL）和急性髓系白血病 （ acute myeloid leukemia ，AML）。慢性白血病则分为慢性髓性白血病，常称为慢性粒细胞白血病（chronicmyeloidleukemia ，CML）、慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocytic leukemia， CLL）及少见类型的白血病。目前按照 WHO造血系统和淋巴组织肿瘤分类， CLL 与小淋巴细胞淋巴瘤为一类疾病，所以 CLL的诊疗规范归入淋巴瘤部分。酽锕极額閉镇桧猪訣锥顧荭。临床上白血病的分类主要有两大标准，一个是 FAB标准， 临床重要性逐渐下降， 见表 1。FAB标准将原始细胞 30
4、%作为急性白血病的诊断标准，按照细胞形态和细胞化学染色分为AML和 ALL， AML分为 M0M7型， ALL 分为 L1、L2 和 L3 型。由于 ALL 的 FAB 分型在临床已经不再使用，这里就不做介绍。 彈贸摄尔霁毙攬砖卤庑诒尔。另一诊断分型标准是较新的 WHO标准，见表 2 和表 3。 WHO将原始细胞 20%作为急性白血病的诊断标准。将 AML和 ALL 的细胞形态学 - 免疫学 - 细胞遗传学 - 分子生物学特征纳入，形成了 MICM分型。 WHO（ 2016）分类方案中对诊断 AML时原始细胞计数标准进行了明确，原始细胞百分比是指原始细胞占所有骨髓有核细胞的百分比。謀荞抟箧飆鐸
5、怼类蒋薔點鉍。表 1 ： AML的 FAB分型分型中文名骨髓特点M0急性髓细胞白血病微分化型原始细胞 30%，无噬天青颗粒及Auer 小体， MPO及苏丹黑 B 阳性细胞 3%， CD33及 CD13阳性，淋巴抗原及血小板抗原阴性M1急性粒细胞白血病未分化型原粒细胞占非红系有核细胞 （ NEC） 90%，其中 MPO阳性细胞 3%M2急性粒细胞白血病部分分化原粒细胞占 NEC30%89%，其他粒细胞 10%，单核细型胞 20%M3急 性 早 幼 粒 细 胞 白 血 病早幼粒细胞占 NEC30%（ APL）M4急性粒细胞 - 单核细胞白血原始细胞占 NEC30%，各阶段粒细胞 20%，各阶段病单
6、核细胞 20%，M5急性单核细胞白血病原单、幼单细胞占NEC30%，且原单、幼单及单核细胞 80%M6急性红白血病有核红细胞 50%，原始细胞占 NEC30%M7急性巨核细胞白血病原始巨核细胞 30%，血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性NEC：非红系细胞表 2 ： AML的 WHO分型（ 2016）AML伴重现性遗传异常AML 伴 t （8； 21）（q22；q22.1 ）； RUNX1-RUNX1T1AML 伴 inv （ 16）（p13.1q22 ）或 t （16； 16）（ p13.1 ；q22）； CBFB-MYH11APL 伴 PML-RARAAML 伴 t （9； 11）（p21
7、.3 ； q23.3 ）；MLLT3-KMT2AAML 伴 t （6； 9）（p23； q34.1 ）； DEK-NUP214AML 伴 inv （ 3）（ q21.3q26.2 ）或 t （ 3； 3）（q21.3 ；q26.2 ）； GATA2， MECOM AML（原始巨核细胞）伴 t （ 1； 22）（p13.3 ； q13.3 ）；RBM15-MKL1暂定型 : AML 伴 BCR-ABL1AML 伴 NPM1突变AML 伴 CEBPA双等位基因突变暂定型 : AML 伴 RUNX1突变AML伴骨髓增生异常相关改变治疗相关髓系肿瘤AML非特定型AML微分化型AML不成熟型AML成熟型
8、急性粒 - 单核细胞白血病急性原始单核细胞/ 单核细胞白血病纯红白血病急性巨核细胞白血病急性嗜碱性粒细胞白血病急性全髓白血病伴骨髓纤维化髓系肉瘤唐氏综合征相关性骨髓增殖对于本病的治疗按照作用机制大致可以分为几类：传统化疗， 包括蒽环、 抗代谢药物及烷化剂等；诱导分化治疗，以用于急性早幼粒细胞白血病的全反式维甲酸和亚砷酸为代表；造血干细胞移植； 分子靶向治疗， 以用于慢性粒细胞白血病的伊马替尼为代表； 免疫治疗，包括用于成熟 B 淋巴细胞肿瘤治疗的 CD20单抗的抗体免疫治疗， 还有近年新兴的 CART细胞免疫治疗。厦礴恳蹒骈時盡继價骚卺癩。二、急性髓系白血病（一）临床表现正常造血功能受抑制表现
9、1. 贫血少数患者因病程短可无贫血，多数患者就诊时已有贫血。2. 发热白血病本身可以发热，但发热往往提示有继发感染。3. 出血主要为皮肤和黏膜出血，也可见消化道、呼吸道、泌尿道、眼底甚至中枢神经系统出血，严重时威胁生命。急性早幼粒细胞白血病（AML-M3，APL）因并发DIC 而出现全身广泛性出血。 茕桢广鳓鯡选块网羈泪镀齐。2 / 7白血病增殖浸润的表现1. 肝、脾淋巴结肿大： AML较 ALL 少见。2.骨骼和关节： 急性白血病常有胸骨下段局部压痛和骨关节疼痛。发生骨髓坏死时， 可引起骨骼剧痛。3.粒细胞肉瘤2%-14% AML 患者出现粒细胞肉瘤（ granulocytic sarcom
10、a），又称绿色瘤。常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。鹅娅尽損鹌惨歷茏鴛賴縈诘。4. 口腔和皮肤：常见于急性单核细胞白血病，是由于白血病细胞浸润出现牙龈增生、肿胀，皮肤出现局限性或弥漫性紫色突起硬结或斑块。籟丛妈羥为贍偾蛏练淨槠挞。5. 中枢神经系统白血病（ CNSL）： AML以 t （ 8；21） /AML、 inv （16） /AML、 M4和 M5多见。临床上轻者表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。可能存在视乳头水肿、视网膜出血、颅神经麻痹，常侵及软脑膜，脑实质损伤少见。預頌圣鉉儐歲龈讶骅籴買闥。（二）实验室检查1. 血常规血常规可见贫血、 血
11、小板减少， 白细胞数目可高可低。 血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞。2. 骨髓象骨髓增生多明显活跃或极度活跃，也可以增生减低。少数甚至骨髓“干抽 ”，主要见于白血病细胞显著增高，或合并骨髓纤维化的患者，需骨髓活检明确诊断。Auer 小体是急性髓系白血病的特征。渗釤呛俨匀谔鱉调硯錦鋇絨。3. 细胞化学细胞化学染色是形态诊断的重要组成部分。可以用于鉴别AML和 ALL，常见反应见表4。近年随着流式细胞免疫表型的广泛开展，逐渐被免疫表型代替。铙誅卧泻噦圣骋贶頂廡缝勵。表 3 急性白血病的细胞化学染色ALL急性粒细胞白血病急性单核细胞白血病髓 过 氧 化 物 酶-分化差的原始细胞-+-+（
12、MPO）分化好的原始细胞+-+糖原染色（ PAS）成块或粗颗粒弥漫性淡红色或细颗粒状弥漫性淡红色或细颗粒状状非 特 异 性 酯 酶-+ ， NaF抑制 50%+， NaF 抑制 50%（ NSE/NEC）4. 免疫学检查流式细胞仪的免疫学检查主要用于急性白血病的分型，按照 WHO标准对 AML和 ALL鉴别诊断。5. 染色体核型和分子生物学检查主要用于检查白血病的遗传学异常，用于诊断分型和预后评估。表 4： AML患者的预后危险度预后等级细胞遗传学分子遗传学预后良好inv(16)(p13q22) 或 t(16； 16)(p13 ；NPM1 突变但不伴有 FLT3-ITD突q22)变t(8;21
13、)(q22 ； q22)CEBPA双突变预后中等正常核型inv(16)(p13； q22) 或 t(16；t(9;11) (p22;q23)16)(p13 ； q22) 伴有 C-kit 突变其他异常t(8;21)(q22；q22) 伴有 C-kit突变预后不良单体核型TP53 突变3 / 7复 杂 核 型 ( 3 种 ) ， 不 伴有RUNX1(AML1)突变 *t(8;21)(q22； q22) 、 inv(16)(p13；ASXL1突变 *q22) 或 t(16；16)(p13 ；q22) 或 t(15； FLT3-ITD 突变 *17) （ q22；q12）-5 、 -7 、 5q-
14、、 -17 或 abn(17p)11q23 染色体易位 , 除外 t(9;11)inv(3)(q21q26.2)或t(3;3)(q21q26.2)t(6;9) (p23;q34)t(9;22)(q34.1;q11.2)注： * ：这些异常如果发生于预后良好组时，不应作为不良预后标志。DNMT3a，RNA剪接染色质修饰基因突变（ SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2, EZH2, BCOR,STAG2），这几种基因突变在同时不伴有 t(8;21)(q22 ；q22) 、inv(16)(p13q22) 或 t(16 ；16)(p13 ；q22)或 t(15 ；17) （ q22；
15、q12）时，预后不良。 擁締凤袜备訊顎轮烂蔷報赢。6. 血液生化改变血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间，尿酸排泄量增加。血清乳酸脱氢酶（LDH）可增高。7. 脑脊液检查出现 CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，糖定量减少，涂片中可找到白血病细胞。（三）鉴别诊断根据外周血或者骨髓中原始细胞20%，诊断白血病一般不难。进一步根据骨髓细胞形态学，尤其是流式免疫表型确定为急性髓系白血病。初诊患者应尽力获得全面的MICM分型资料，以全面评价预后，利于治疗方案的制定。贓熱俣阃歲匱阊邺镓騷鯛汉。应注意排除下述疾病类白血病反应：类白血病反应表现为外周血白细胞增多，血涂片可见中、晚幼粒细胞；骨髓
16、粒系左移， 有时原始细胞增多。但类白血病反应多有原发病，血液学异常指标随原发病的好转而恢复。 坛摶乡囂忏蒌鍥铃氈淚跻馱。骨髓增生异常综合征： 表现为血细胞减少( 尤其是白细胞减少 ) 的 AML患者需与骨髓增生异常综合征相鉴别。主要鉴别点在于，骨髓增生异常综合征原始细胞小于20%，一般没有脾、淋巴结肿大及其他浸润症状。蜡變黲癟報伥铉锚鈰赘籜葦。再生障碍性贫血： 表现为全血细胞减少，骨髓增生减低的患者需与该病鉴别。该病原始细胞少见，无肝脾肿大。其他原因引起的白细胞异常：EB 病毒感染如传染性单核细胞增多症，百日咳、传染性淋巴细胞增多症、 风疹等病毒感染时及幼年特发性关节炎，也可表现为发热、 脾淋
17、巴结腺体肿大或全血细胞减少。但此类疾病病程短呈良性经过，骨髓象原始幼稚细胞均不增多。買鲷鴯譖昙膚遙闫撷凄届嬌。巨幼细胞性贫血：巨幼细胞性贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多、幼粒细胞PAS反应常为阴性。綾镝鯛駕櫬鹕踪韦辚糴飙钪。三、急性髓系白血病的治疗确诊后，应根据患者意愿和疾病特点，进行综合治疗。（一）支持治疗1. 高白细胞血症的处理：化疗前预处理 AML应用羟基脲或阿糖胞苷降低白细胞水平。外周血白细胞数增高 ( 尤其是 100109/L) 时，患者可产生白细胞淤滞，表现为呼吸困难，甚至呼吸窘迫、反应迟钝、言语不清、颅内出血等。除APL外，可采用白细胞分离术清除过高4 / 7
18、的白细胞， 同时给予化疗药物和水化， 并预防高尿酸血症及电解质紊乱，给予血制品积极纠正凝血异常。 驅踬髏彦浃绥譎饴憂锦諑琼。2. 防治感染： 白血病患者常伴有粒细胞减少，应注意口腔、 鼻腔及肛周护理。 化疗、 放疗后，粒细胞缺乏将持续较长时间，可住层流病房。化疗后可使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）促进粒细胞恢复。发热应进行细菌培养和药敏试验，并及时予经验性抗生素治疗。猫虿驢绘燈鮒诛髅貺庑献鵬。3. 成分输血： 严重贫血可吸氧、 输浓缩红细胞。 血小板计数过低时， 需输注单采血小板悬液，维持血小板计数10109/L ，合并发热感染时应维持血小板计数20109/L 。锹籁饗迳琐筆襖鸥娅薔嗚訝。
19、4. 防治尿酸性肾病：由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生尿酸性肾病。应适量输液饮水，碱化尿液，可给予别嘌醇抑制尿酸形成。構氽頑黉碩饨荠龈话骛門戲。5. 出凝血障碍的纠正： 患者因血小板减少或合并感染， 可引起凝血功能紊乱， 严重者可并发DIC，尤其是APL。应严密监测出凝血时间、适当补充凝血因子。輒峄陽檉簖疖網儂號泶蛴镧。（二）联合化疗1.AML( 非 APL) 的诱导缓解治疗：目前初治成人非APL 的 AML诱导治疗方案的组成以蒽环类药物联合阿糖胞苷为基础，常用的有去甲氧柔红霉素（IDA）或柔红霉素（ DNR）联合阿糖胞苷（ Ara-C
20、 ）组成的 IA/DA （ 3+7）方案，具体剂量需要根据患者的病情决定。同时，随着近年新药的研发， AML的诱导治疗也可以在3+7 方案的基础上加用其他药物，如目前美国已经上市的米哚妥林（midostaurin）和靶向CD33的免疫毒素 GO单抗。此外，柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体混合物CPX351也可以用于AML的诱导治疗。 尧侧閆繭絳闕绚勵蜆贅瀝纰。目前国内 2017 年 AML治疗指南推荐年龄10109/L 并持续增长者，应考虑停用容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（解除。 绽萬璉轆娛閬蛏鬮绾瀧恒蟬。（ m2d），第 13 天； Ara-C 100 mg/ （ m2d），第 15 天
21、。若第 3 次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用 IDA8mg/ （ m2d），第 13 天 和 Ara-C （1.0 g/m2，每 12 小时 1 次，第 13天）。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。銚銻縵哜鳗鸿锓謎諏涼鏗穎。维持治疗：每3 个月为 1 个周期，第1 个月： ATRA： 25mg/（ m2d）14 天，间歇14 天；第 2 个月和第3 个月：亚砷酸0.16mg/ （ kgd）或复方黄黛片60mg/（kgd） 14 天，间歇14 天。完成8 个周期，维持治疗期总计约2 年。 挤貼綬电麥结鈺贖哓类芈罷。(2) 维甲酸 +砷剂 +诱导、巩固、维持治疗。诱导治疗： ATRA25
22、mg/（ m2d），第 136 天；亚砷酸0.16mg/ （kg d），第 936 天； IDA 612mg/（ m2d），静脉注射，第2、4、 6、 8 天。 赔荊紳谘侖驟辽輩袜錈極嚕。巩固治疗（ 2 个疗程）： ATRA 25 mg/ （ m2d），第 128 天 + 亚砷酸 0.16mg/ （ kgd），第 128 天； ATRA 25 mg/ （ m2d） , 第 17、 1521、 2935 天 +亚砷酸 0.16mg/ （ kgd），第15、 812、 1519、2226、 2933 天。 塤礙籟馐决穩賽釙冊庫麩适。维持治疗（ 2 年）：每 3 个月为 1 个周期： ATRA： 2
23、5 mg/ （ m2d），第 114 天； 6-MP 5090 mg/（ m2d），第 1590 天； MTX 515 mg/m2，每周 1 次，共 11 次。共 8 个周期，维持治疗期总计约2 年余。 裊樣祕廬廂颤谚鍘羋蔺递灿。建议采用定量PCR监测骨髓 PML-RAR转录本水平，治疗期间建议23 个月进行1 次分子学反应评估，持续监测2 年。上述融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者4 周内复查。复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。流式细胞术因对于APL 的 MRD敏感性显著小于定量PCR，因此不建议单纯采用流式细胞术对APL 进行 MRD监测。 仓嫗盤紲嘱珑詁鍬齊驁絛鯛
24、。在 APL 诱导治疗过程中，为了减少出血的风险，应维持PLT 3050109/L ，纤维蛋白原1.5g/L 。另外需警惕出现诱导分化综合征：主要表现为不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心5 kg ，符合 23 个者属于轻度分化综合分化综合征的发生通常发生于初诊或复发患ATRA或亚砷酸，或者减量，并密切关注体液10 mg，静脉注射，每日2 次）直至低氧血症低中危APL 患者， ATRA联合砷剂作为一线治疗方案中建议预防性鞘内治疗；高危APL 或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行至少26 次预防性鞘内治疗。对于已诊断 CNSL患者，按照CNSL常规鞘内方案执行。骁顾燁鶚巯瀆蕪領鲡赙
25、骠弒。5. 复发、难治性 AML的治疗：复发、难治性 AML（非 APL）患者仍缺乏有效的治疗方式。对于 CR1期时间大于 12 个月的患者， 可以使用初次诱导方案治疗。 CR1期小于 12 个月的患者，需要尝试其他的治疗方案。可以尝试新的靶向治疗药物，如表观遗传学调控药物地西他滨、国外已经上市的 IDH2 抑制剂 enasidenib ，CD33的免疫毒素 GO单抗等。 也可选择 FLAG等化疗方案。异基因 HSCT（ allo-HSCT ）是唯一可能获得长期缓解的治疗措施，移植前通过挽救方案获得缓解有利于提高移植疗效。对于allo-HSCT后复发患者可尝试供体淋巴细胞输注（ DLI ）、二次移植等。 瑣钋濺暧惲锟缟馭篩凉貿锕。APL 复发患者一般采用亚砷酸ATRA蒽环类化疗进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL）。达再次缓解（细胞形态学）者进行PML-RAR融合基因检测， 融合基因阴性者可以行自体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者） 6 个疗程，融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。鎦诗涇艳损楼紲鯗餳類碍穑。7 / 7