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1、BNPBNP在心衰诊断和治疗中的应用在心衰诊断和治疗中的应用 傅国胜傅国胜 浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院 背景背景 心力衰竭是全球最重要的公共卫生问题心力衰竭是全球最重要的公共卫生问题, ,消耗了大量的公消耗了大量的公 共卫生资源共卫生资源 我国心衰的发病率将持续增长，随着年龄增高，心衰的我国心衰的发病率将持续增长，随着年龄增高，心衰的 患病率显著上升达患病率显著上升达0.90.9 在目前缺少有效手段预防在目前缺少有效手段预防CHFCHF的的背景下的的背景下, ,及时诊断与处及时诊断与处 理是解决这一问题的权宜策略理是解决这一问题的权宜策略 目前心衰诊断、危险分层、
2、治疗目标均缺乏明确统一的目前心衰诊断、危险分层、治疗目标均缺乏明确统一的 标准标准 近年来的研究高度认同近年来的研究高度认同BNPBNP可作为诊断心衰及危险分层客可作为诊断心衰及危险分层客 观生物标记，但用于指导心衰治疗尚缺乏足依据观生物标记，但用于指导心衰治疗尚缺乏足依据 目前最常采用的心衰诊断标准目前最常采用的心衰诊断标准 FraminghamFramingham标准标准 至少至少2个主要标准或个主要标准或1个主要标准和个主要标准和2个次要标准次要标准需排除其个次要标准次要标准需排除其 他非心衰引起的，该标准敏感性较高，特异性较低。他非心衰引起的，该标准敏感性较高，特异性较低。 主要标准主
3、要标准次要标准次要标准 1.夜间阵发性呼吸困难夜间阵发性呼吸困难 2.颈静脉怒张颈静脉怒张 3.肺部啰音肺部啰音 4.心脏增大（胸片）心脏增大（胸片） 5.急性肺水肿急性肺水肿 6.舒张早期奔马律（舒张早期奔马律（S3） 7.右房静脉压大于右房静脉压大于16cm H2O 8.肝颈反流征阳性肝颈反流征阳性 9.治疗治疗5天内体重下降大于天内体重下降大于4.5Kg 1.双侧踝部水肿双侧踝部水肿 2.夜间咳嗽夜间咳嗽 3.劳累性呼吸困难劳累性呼吸困难 4.肝肿大肝肿大 5.胸腔积液胸腔积液 6.肺活量下降肺活量下降1/3 7.心率大于心率大于120次次/分分 名称名称敏感性敏感性特异性特异性准确率准
4、确率 Framingham 85% 58% 标准标准 心超（心超（EF)70% 77% 55% Framingham critorial:两个主要标准或一个 主要标准和两个次要标准 CHEST invest, 2005 目前最常采用的心衰诊断标准目前最常采用的心衰诊断标准 FraminghamFramingham标准标准 关于关于BNPBNP钠尿肽家族钠尿肽家族 时间时间发现发现 20世纪世纪50年代年代Gauer 发现右心房扩张引起利尿和尿钠排泄发现右心房扩张引起利尿和尿钠排泄 1981年年De bold 心房中有一种小颗粒含利钠物质心房中有一种小颗粒含利钠物质 1982年年Needlema
5、n and Forssmann 发现了发现了ANP 1988年年Sudoh等发现了等发现了B型钠尿肽（型钠尿肽（BNP） 1990年年Sudoh等发现了等发现了C型钠尿肽（型钠尿肽（CNP） 1991年年Takei等在鳝鱼发现了第四种钠尿肽（血管钠尿肽等在鳝鱼发现了第四种钠尿肽（血管钠尿肽VNP） 1992-1999年年Schweitz and Schirger 分别在蛇和人体中发现分别在蛇和人体中发现(DNP) 名称名称主要起源主要起源促其生成的刺激促其生成的刺激 ANP （心房促尿钠排泄缩氨酸）（心房促尿钠排泄缩氨酸）心房心房心房膨胀心房膨胀 BNP （B型促尿钠排泄缩氨酸）型促尿钠排泄缩
6、氨酸）心室肌、心室肌、心房、脑心房、脑心室膨胀心室膨胀 CNP （C型促尿钠排泄缩氨酸）型促尿钠排泄缩氨酸）内皮细胞内皮细胞内皮细胞坏死内皮细胞坏死 关于关于BNPBNPB B型尿钠肽的发展型尿钠肽的发展 1988年日本学者在猪脑中发现一种功能与年日本学者在猪脑中发现一种功能与ANP相似但相似但 结构不同的肽类物质（结构不同的肽类物质（BNP）。）。 随后发现外周循环中的随后发现外周循环中的BNP主要来源心脏，主要来源心脏，mRNA水平水平 调节分泌。调节分泌。 2000年美国年美国FDA批准批准BNP检测用于临床。检测用于临床。 2001美国美国FDA批准重组批准重组BNP（奈西立肽）作为心
7、衰的治（奈西立肽）作为心衰的治 疗药物。疗药物。 2005年年ACC/AHA慢性心力衰竭的治疗指南，在急诊时慢性心力衰竭的治疗指南，在急诊时 对临床诊断心衰不确定的患者检测对临床诊断心衰不确定的患者检测BNP是非常有用的是非常有用的 (a,A) 关于关于BNPBNPBNPBNP基因基因 位于位于1号染色体短臂末端号染色体短臂末端(1p36.2)，靠近，靠近ANP基基 因位点因位点 3个外显子和个外显子和2个内显子个内显子 主要表达在心室心肌主要表达在心室心肌 生理状态生理状态70%来源心脏（心肌），病理状态来源心脏（心肌），病理状态88% 来源心脏。来源心脏。 少量表达于脑、肺、肾、肾上腺少量
8、表达于脑、肺、肾、肾上腺 关于关于BNPBNP钠尿肽的分泌调节钠尿肽的分泌调节 关于关于BNPBNPBNPBNP肽链结构肽链结构 关于关于BNPBNPBNPBNP的生物学特性的生物学特性 ANP BNP 肽链长度肽链长度28aa 32aa 同源受体同源受体NPR-A,NPR-C NPR-A,NPR-C 前体前体PreproANP 151aa PreproBNP 134aa 激素原激素原ProANP 126aa ProBNP 108aa 激素原储存激素原储存心房颗粒心房颗粒主要由心室分泌主要由心室分泌 主要循环片段主要循环片段NT-ProANPsNT-ProBNP(1-76) ANP(99-12
9、6) BNP(76-108) 激素生物活性激素生物活性ANP(99-126) BNP(76-108) 血浆半衰期血浆半衰期3分钟分钟21分钟分钟 释放激发因素释放激发因素心房壁牵张心房壁牵张心室壁牵张心室壁牵张 合成地点合成地点心房心房心室心室 生理作用生理作用促尿钠排泄、血管减压促尿钠排泄、血管减压同同ANP 抑制抑制RAS 、醛固酮、醛固酮 关于关于BNPBNPBNPBNP生理作用生理作用 关于关于BNPBNPBNPBNP的清除的清除 一：一：NRP-C介导的胞吞和溶酶体降解介导的胞吞和溶酶体降解 NRP-A:主要分布在内皮和大血管，主要分布在内皮和大血管，亲和力：亲和力：ANPBNPCN
10、P NRP-B:主要分布脑和血管平滑肌，主要分布脑和血管平滑肌，亲和力：亲和力： CNPANPBNP NRP-C:主要分布血管内皮、平滑肌，亲和力：主要分布血管内皮、平滑肌，亲和力：ANPCNPBNP 心肌、肾上腺、肾脏心肌、肾上腺、肾脏 二：神经内肽酶的降解（二：神经内肽酶的降解（NEP） 体内分布广泛体内分布广泛 肾脏肾近曲小管的刷状缘最为集中肾脏肾近曲小管的刷状缘最为集中 三：三：肾脏清除（较微弱）肾脏清除（较微弱） 关于关于BNPBNPBNPBNP血浆浓度影响因素血浆浓度影响因素 生理决定因素：生理决定因素： 生理周期生理周期年龄年龄运动身体姿势性别激素水平钠摄入量运动身体姿势性别激素
11、水平钠摄入量 药物因素药物因素（检测基线检测基线BNP浓度，最好在用药前浓度，最好在用药前） 利尿剂利尿剂 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 肾上腺素拮抗剂肾上腺素拮抗剂 心源性因素心源性因素 非心源性因素：非心源性因素：肾功能、肾功能、肺、中枢神经系统肺、中枢神经系统 1. 是国际多中心研究（美国是国际多中心研究（美国5个，欧洲个，欧洲2个）个） 2. 总的入选总的入选1666人“因呼吸困难到急诊室”人“因呼吸困难到急诊室” 3. 研究进行时间研究进行时间1999-2000. Breathing Not Properly (BNP) Multinational Study BNP
12、BNP测定的临床意义测定的临床意义 BNPBNP国际多中心研究国际多中心研究 预测可能是心衰的病人的基本特征资料预测可能是心衰的病人的基本特征资料 因呼吸困难临床诊断可能为心衰因呼吸困难临床诊断可能为心衰 特征特征lowintermediahigh p (value) (0-20%)(21-79%)80 low vs high N 721(46.9) 427(27.8) 390(25.4) Age,y58.517.1 67.814.6 70.2314.8 0.001 Hypertension 336 (46.6) 261 (61.1) 257 (65.9) 0.001 Diabetes mel
13、litus 126 (17.5) 116 (27.2) 114 (29.2) 0.001 COPD or asthma 310 (43.0) 166 (38.9) 104 (26.7) 0.001 Atrial fibrillation 59 (8.2) 88 (20.6) 98 (25.1) 0.001 Stable angina 98 (13.6) 99 (23.2) 98 (25.1) 0.001 Prior myocardial infarction112 (15.5) 128 (30.0) 131 (33.6) 0.001 Prior CABG 51 (7.1) 57 (13.3)
14、60 (15.4) 0.001 Prior CHF 112 (15.5) 177 (41.5) 222 (56.9) 0.001 BMI, kg/0.07 m2 28.48.6 29.68.5 28.58.2 0.81 (Circulation. 2002;106:416-422.) BNPBNP测定的临床意义测定的临床意义 BNPBNP国际多中心研究国际多中心研究 预测可能是心衰的病人症状和体格检查预测可能是心衰的病人症状和体格检查 因呼吸困难临床诊断可能为心衰因呼吸困难临床诊断可能为心衰 特征特征lowintermediahigh p (value) (0-20%)(21-79%)80 l
15、ow vs high N 721(46.9) 427(27.8) 390(25.4) Symptoms: Orthopnea307 (42.6) 277 (64.9) 297 (76.2) 0.001 Paroxysmal nocturnal dyspnea290 (40.2) 267 (62.5) 274 (70.3) 0.001 Fatigue or weakness 484 (67.1) 341 (79.9) 296 (75.9) 0.002 Physical exam: Heart rate, bpm9422 9224 9024 0.002 Sbp,mm Hg 13729 14230
16、14432 0.005 Dbp,mm Hg 7816 7820 8020 0.08 Elevated jugular venous pressure 50 (6.9) 116 (27.2) 199 (51.0) 0.0001 Wheezing 214 (29.7) 109 (25.5) 102 (26.2) 0.21 Rales (any lung field) 168 (23.3) 223 (52.2) 309 (79.2) 0.0001 Cardiac enlargement 37 (5.1) 52 (12.2) 83 (21.3) 0.0001 Third heart sound 15
17、(2.1) 38 (8.9) 77 (19.7) 0.0001 Hepatic congestion 33 (4.6) 58 (13.6) 117 (30.0) 0.0001 Edema 151 (20.9) 227 (53.2) 286 (73.3) 0.0001 (Circulation. 2002;106:416-422.) (Circulation. 2002;106:416-422.) ROC BNPBNP测定的临床意义测定的临床意义 BNPBNP国际多中心研究国际多中心研究 名称名称敏感性敏感性特异性特异性阳阳/阴性预测值阴性预测值阳性似然比阳性似然比ROC 急诊临床急诊临床49%
18、 96% 91% / 68% 11.5 0.86 BNP 90% 73% 75% / 90% 3.4 0.90 两者结合两者结合94% 70% 74% / 93% 3.2 0.93 (Circulation. 2002;106:416-422.) BNPBNP与急诊临床诊断与急诊临床诊断 BNPBNP测定的临床意义测定的临床意义 BNPBNP国际多中心研究国际多中心研究 (Circulation. 2002;106:416-422.) BNPBNP的诊断准确率的诊断准确率 BNPBNP测定的临床意义测定的临床意义 BNPBNP国际多中心研究国际多中心研究 ED（high）确诊心衰确诊心衰 心衰
19、心衰 确诊非心衰确诊非心衰 BNP100pg/ml 962 BNP100pg/ml 83 ED（intermediate）确诊心衰确诊心衰 心衰心衰 确诊非心衰确诊非心衰 BNP100pg/ml 17092 BNP100pg/ml 3045 ED（low）确诊心衰确诊心衰 (误诊非心衰误诊非心衰) 心衰心衰 确诊非心衰（确诊非心衰（ED） BNP100pg/ml 111 BNP100pg/ml 12 31 182 (Circulation. 2002;106:416-422.) BNPBNP测定的临床意义测定的临床意义 BNPBNP国际多中心研究国际多中心研究 图图 a 是 非 慢 性 心 衰
20、 的 患 者 图图 b 为 有 慢 性 心 衰 的 患 者 CHEST invest, 2005 BNPBNP测定的临床意义测定的临床意义 BNPBNP与心超（与心超（EFEF）诊断的关系）诊断的关系 ROC BNPBNP测定的临床意义测定的临床意义 BNPBNP与心超（与心超（EFEF）诊断的关系）诊断的关系 名称名称敏感性敏感性特异性特异性准确率准确率阳阳/阴性似然比阴性似然比ROC Framingham 85% 58% 2.57/0.39 Critierial 心超（心超（EF)70% 77% 55% 3.04/0.4 0.78 BNP 89% 73% 67% 3.29/0.15 0.8
21、9 两者结合两者结合82% 综合临床综合临床97.3% 心超、心超、BNP Framingham critorial:两个主要标准或一个 主要标准和两个次要标准 CHEST invest, 2005 BNPBNP测定的临床意义测定的临床意义 BNPBNP与心超（与心超（EFEF）诊断的关系）诊断的关系 级别级别NYHA分级标准分级标准血浆血浆BNP(pg/ml) 正常人正常人80 心脏有病患但无明显症状，无运动限制心脏有病患但无明显症状，无运动限制95 劳累时有轻度症状，休息时无症状劳累时有轻度症状，休息时无症状221 劳累时有严重症状，轻微劳动时有症状，休息时无症状劳累时有严重症状，轻微劳动
22、时有症状，休息时无症状456 休息时有症状休息时有症状1006 BNPBNP测定的临床意义测定的临床意义 BNPBNP与与NYHANYHA心功能分级的关系心功能分级的关系 ACCF/AHA ACCF/AHA 关于关于BNPBNP的指南的指南 2005 2009 comments 在急诊时对临床诊断心在急诊时对临床诊断心 衰不确定的患者检测衰不确定的患者检测 BNP是非常有用的。是非常有用的。 (a，A) 在急诊时对临床诊断心衰不确定在急诊时对临床诊断心衰不确定 的患者检测的患者检测BNP或或NT-proBNP是是 非常有用的，而且检测非常有用的，而且检测BNP and NT-proBNP 对心
23、衰的危险分层也对心衰的危险分层也 非常有用。非常有用。(a，A) BNP可作为在收缩和可作为在收缩和 舒张功能不全整体评舒张功能不全整体评 估的一个重要指标。估的一个重要指标。 多次检测多次检测BNP指导心衰指导心衰 的治疗的价值还不是很的治疗的价值还不是很 确定确定(bC) 多次检测多次检测BNP指导心衰的治疗的指导心衰的治疗的 价值还不是很确定价值还不是很确定(bC) 没有更新没有更新 影响影响BNPBNP浓度升高的疾病浓度升高的疾病 一般肾功能不全一般肾功能不全 严重肾功能不全严重肾功能不全 影响影响BNPBNP浓度升高的疾病浓度升高的疾病 BNPBNP在在CKDCKD心衰诊断的价值心衰
24、诊断的价值 国际多中心研究（国际多中心研究（8个中心；个中心；D、A、It） 年龄在年龄在1865 岁的非糖尿病慢性肾功能不全。岁的非糖尿病慢性肾功能不全。 随访时间随访时间7年。年。 排除：排除： 血肌酐血肌酐 大于大于6 mg/dL (531 mol/L) 恶性肿瘤肝脏、甲状腺、感染疾病恶性肿瘤肝脏、甲状腺、感染疾病 肾病综合征（尿蛋白肾病综合征（尿蛋白3.5g/1.73 m2） 器官移植免疫抑制疾病造影剂过敏怀孕器官移植免疫抑制疾病造影剂过敏怀孕 Clinical Chemistry 53, No. 7, 2007 BNP Concentrations Predict the Progr
25、ession of Nondiabetic CKD: The Mild-to-Moderate Kidney Disease Study 影响影响BNPBNP浓度升高的疾病浓度升高的疾病 BNPBNP在在CKDCKD心衰诊断的价值心衰诊断的价值 Clinical Chemistry 53, No. 7, 2007 BNP and GFR 影响影响BNPBNP浓度升高的疾病浓度升高的疾病 BNPBNP在在CKDCKD心衰诊断的价值心衰诊断的价值 纳入标准：纳入标准： 同时检测同时检测BNP和血肌酐和血肌酐 年龄大于年龄大于18岁岁 明确心衰状态（有明确心衰状态（有/无）无）ICD-9-CM 排除
26、标准：排除标准： 心衰心衰 诊断怀疑的诊断怀疑的 终末肾功能衰竭终末肾功能衰竭ICD-9-CM （包括：透析（包括：透析/移植肾移植肾 ，各种终末肾衰竭，各种终末肾衰竭） BNP Levels with eGFR and CHF CM图b:CKD中透析病人诊断心衰的cutoff值 Critical Care 2009, 13:R70 影响影响BNPBNP浓度升高的疾病浓度升高的疾病 BNPBNP在在CKDCKD心衰的预后价值心衰的预后价值 (a, b) BNP 1020.5pg/ml 为为cutoff值对复合事件和死亡预测没有显值对复合事件和死亡预测没有显 著差异无统计学意义著差异无统计学意义
27、,(c) BNP 1020.5pg/ml 为为cutoff值对预测心血值对预测心血 管事件有统计学意义管事件有统计学意义(P = 0.003). Critical Care 2009, 13:R70 影响影响BNPBNP浓度升高的疾病浓度升高的疾病 BNPBNP在在CKDCKD心衰的预后价值心衰的预后价值 在在CKD + ADHF组，组，BNP 的水平显著高于的水平显著高于CKD ADHF组。组。 高高 BNP 与左室收缩功能不全相关，对发现与左室收缩功能不全相关，对发现ICU 中慢性肾功能不全病人急性心衰发作有帮助。中慢性肾功能不全病人急性心衰发作有帮助。 在在ICU慢性肾功能不全病人中高慢
28、性肾功能不全病人中高BNP与住院死亡与住院死亡 率无明显相关，但与新发心血管事件明显相关。率无明显相关，但与新发心血管事件明显相关。 虽然有很多因素影响虽然有很多因素影响BNP水平，但是在水平，但是在4型的心型的心 肾综合征中肾综合征中BNP仍然是一个很有价值的仍然是一个很有价值的心衰诊断心衰诊断 生物标记。生物标记。 Critical Care 2009, 13:R70 影响影响BNPBNP浓度升高的疾病浓度升高的疾病 BNPBNP在在CKDCKD心衰的预后价值心衰的预后价值 总结一总结一 急诊筛选呼吸困难的患者，在了解病史、心电图、胸片急诊筛选呼吸困难的患者，在了解病史、心电图、胸片 的同
29、时进行的同时进行BNP实验室检查实验室检查. BNP受年龄、性别、肥胖、病理状态和药物影响，血浆受年龄、性别、肥胖、病理状态和药物影响，血浆 BNP结果需结合临床结果需结合临床 当当BNP100pg/ml,心衰的可能性极小，阴性预测值为心衰的可能性极小，阴性预测值为 90% 当当BNP500pg/ml，心衰的可能性极大，其阳性预测值，心衰的可能性极大，其阳性预测值 为为90% 当当BNP在在100-500pg/ml之间，需考虑：稳定心功能障之间，需考虑：稳定心功能障 碍引起基线上升及其他疾病因素（如肺动脉栓塞、肾衰碍引起基线上升及其他疾病因素（如肺动脉栓塞、肾衰 、肺心）、肺心） BNP是心衰
30、诊断和鉴别诊断的重要生物标是心衰诊断和鉴别诊断的重要生物标 总结二总结二 对肾功能不全患者，对肾功能不全患者，BNP值不能孤立解释，需结值不能孤立解释，需结 合诊断评估其他发现。合诊断评估其他发现。 慢性肾病会影响心力衰竭的慢性肾病会影响心力衰竭的BNP适当的截断值。适当的截断值。 当当eGFR60ml/min时患者的截断值时患者的截断值200pg/ml 是合理的。是合理的。 血液透析病人，血液透析病人，BNP的基线水平很重要，一次血的基线水平很重要，一次血 透后透后BNP可降低可降低20-40%。 问题问题 1、慢性肾功能不全如何影响、慢性肾功能不全如何影响BNP的清除？的清除？ 减少肾小球
31、的滤过清除减少肾小球的滤过清除 下调肾脏的中性内肽酶活性下调肾脏的中性内肽酶活性 下调肾小管下调肾小管BNP受体活性，负反馈调节受体活性，负反馈调节 RAAS系统激活作用心脏，增加心肌张力系统激活作用心脏，增加心肌张力 肾功能不全致水钠潴留，增加心室压力肾功能不全致水钠潴留，增加心室压力 心肾综合征心肾综合征 2、BNP指导心衰治疗的价值？指导心衰治疗的价值？ 相对客观、简便的客观指标相对客观、简便的客观指标 BNP是心衰危险分层的重压指标是心衰危险分层的重压指标 75岁的心衰患者岁的心衰患者BNP指导治疗可减少住院事件。指导治疗可减少住院事件。 目前的临床试验入选人数较少，随访时间短，需要更强有力的证目前的临床试验入选人数较少，随访时间短，需要更强有力的证 据支持据支持BNP指导心衰治疗。指导心衰治疗。