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1、肺癌分子靶向治疗进展,肺癌靶向治疗进展,肺癌分子靶向治疗,分子靶向治疗：在肺癌细胞分子生物学的基础上,利用肺癌细胞和正常细胞在分子生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肺癌细胞的特定靶点,特异性地抑制肺癌细胞的生长,促使肺癌细胞凋亡,其疗法可达到直接治疗或导向治疗目的 选择肺癌细胞特异的靶点,应用针对该靶点的药物进行治疗,从而避免对正常细胞的损害,取得高效低毒副反应的靶向治疗方法,把肺癌的治疗推向一个新的阶段 目前常用的靶点有：EGFR、ALK、VEGF,肺癌靶向治疗进展,关键词：EGFR、ALK、VEGF、PDGF （1）EGFR（epidermal gro
2、wth factor receptor，简称为ErbB-1或HER1）是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1、HER2、HER3、HER4。突变或过表达一般会引发肿瘤 （2）ALK最早在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中发现，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）。随后，发现在弥漫性大B细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）、非小细胞肺癌中都有多种ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因 （3）VEGF即血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor），是血管内皮
3、细胞特异性的肝素结合生长因子可在体内诱导血管新生 （4）PDGF即血小板衍生因子，是一种重要的促有丝分裂因子，具有刺激特定细胞群分裂增殖的能力,肺癌靶向治疗进展,内容,以EGFR为靶点治疗NSCLC 7,以VEGF、PDGF为靶点治疗NSCLC 1,以ALK为靶点治疗NSCLC 3,多靶点药物治疗SCLC 1,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,（一）进展期非小细胞肺癌患者化疗联合厄洛替尼治疗（FASTACT-2）：一项随机、双盲临床试验 柳叶刀肿瘤分册2013年6月17日在线先发,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC
4、,目的：化疗联合厄洛替尼是否能改善进展期非小细胞肺癌患者无疾病进展生存期 方法：化疗加厄洛替尼组：n=226；化疗加安慰剂组：n=225；比较两组的无疾病进展生存期 结果：EGFR基因突变阳性患者（中位无疾病进展生存期为16.8个月对比6.9个月，明显延长；中 位总生存期为31.4个月对比20.6个月，明显延长），化疗联合厄洛替尼效果明显 结论：化疗联合厄洛替尼能改善进展期非小细胞肺癌患者无疾病进展生存期和总生存期，尤其适用于EGFR基因突变阳性患者（2015年肺癌NCCN指南）,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,（二）既往治疗过的进展期非小细胞肺癌中埃克替尼与吉非替尼疗效对比
5、（ICOGEN）：一项随机、双盲、3期、非劣效临床试验 柳叶刀肿瘤分册2013年9月14日在线先发,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,目的：非小细胞肺癌患者中埃克替尼疗效是否不逊于吉非替尼 方法：埃克替尼组，N =199；吉非替尼组，N= 196。比较两组的无进展生存期 结果：中位无进展生存期为4.6个月对比3.4个月，埃克替尼组不逊于吉非替尼组 结论：吉非替尼、埃克替尼均可作为进展期非小细胞肺癌的治疗手段,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,（三）厄洛替尼单用或联合贝伐单抗一线治疗进展期EGFR突变的非鳞非小细胞肺癌患者（JO25567）：一项开放标签、随机多中
6、心、2期研究 柳叶刀肿瘤分册2014年8月28日在线先发,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,目的：比较厄洛替尼单药和厄洛替尼联合贝伐单抗治疗EGFR突变非鳞NSCLC患者疗效和安全性 方法：厄洛替尼+贝伐单抗组（A组）,n=75；厄洛替尼组（B组）,n=77，比较两组的无疾病进 展生存期 结果： A组和B组的中位无进展生存期分别为16.0个月和9.7个月，p=0.0015，效果明显 结论：厄洛替尼和贝伐单抗联合可用于治疗EGFR突变非鳞NSCLC,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,（四）达可替尼用于临床或分子选择性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗：一项多中心，开
7、放标签，2期临床试验 柳叶刀肿瘤分册2014年11月5日在线先发,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,目的： 达可替尼是否可用于临床或分子选择性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗 方法：临床上或者分子类型上对EGFR 抑制剂敏感，口服达可替尼 30-45mg/日直至疾病进展， 主要终点：中位无进展生存期为4个月，零假设中无进展生存期为4个月的患者不超过50 结果： EGFR突变人群中无进展生存期为4个月的占95.5 结论： 达可替尼或可作为临床或分子选择性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,（五）阿法替尼对比顺铂为基础的化疗对于EGF
8、R突变阳性的肺腺癌（LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6）：来自于两个随机、3期临床试验的总生存期数据分析 柳叶刀肿瘤分册2015年1月11日在线先发,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,目的：通过来自于两个开放性标签、随机、3期临床试验的数据分析来评估EGFR突变阳性的肺腺 癌患者阿法替尼在总生存期上的疗效 方法：两项试验中19号外显子缺失阳性的患者总生存期阿法替尼组比化疗组都显著延长： 在LUX-Lung 3试验，阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为33.3个月对比21.1个月； 在LUX-Lung 6试验，阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为31.4个月对比1
9、8.4个月 结论：阿法替尼是EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重不可逆抑制剂，尤其适用于19外显子缺失阳 性的EGFR突变肺腺癌，并可作为厄洛替尼失败的后续治疗（指南）,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,（六）AZD9291在EGFR抑制剂抵抗的非小细胞肺癌中的应用 新英格兰医学杂志2015年4月30日在线先发,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,目的： 评估AZD9291的安全性、药代动力学和有效性 方法： 253例，分为剂量递增和剂量扩张两组，均测定EGFR T790M状态 结果： EGFR T790M-阳性的中位无进展生存期是9.6个月，EGFR T790M-
10、阴性是2.8个月 结论： EGFR激酶抑制剂在EGFR突变肺癌中耐药，最常见的机制是EGFR T790M的突变， AZD9291可作为EGFR T790M突变、 EGFR激酶抑制剂耐药的NSCLC新的治疗手段,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,（七）Rociletinib （CO-1686）作用于EGFR突变的非小细胞肺癌的疗效评估 新英格兰医学杂志2015年4月30日在线先发,肺癌靶向治疗进展,以EGFR为靶点治疗NSCLC,目的：评估rociletinib的安全、副作用、药代动力学及抗肿瘤活性 方法： 游离碱形式组，n=57，溴化氢盐（氢溴酸）形式组，n=73； 结果： 4
11、6例T790M阳性可评估率为59%，17例T790M阴性可评估率为29 结论： Rociletinib （CO-1686）或可作为T790M耐药突变、EGFR突变、非小细胞肺癌患 者一种新的治疗方法,肺癌靶向治疗进展,以ALK为靶点治疗NSCLC,肺癌靶向治疗进展,以ALK为靶点治疗NSCLC,（一）进展期ALK阳性肺癌中克唑替尼与化疗的比较 新英格兰医学杂志2013年6月1日在线先发,肺癌靶向治疗进展,以ALK为靶点治疗NSCLC,目的：进展期ALK阳性的肺癌克唑替尼是否优于标准化疗 方法：治疗组：每日2次口服克唑替尼（250mg）； 化疗组：培美曲塞（500mg/m2）或多西他赛（75mg
12、/m2）每周一次； 比较两组的无疾病进展生存期 结果：克唑替尼组与化疗组中位无进展生存期为7.7个月对比3.0个月，明显延长； 克唑替尼组与化疗组治疗反应率（RR）为65%对比20%，明显提高 结论：对于既往治疗过、ALK基因重排、进展期非小细胞肺癌，可首选克唑替尼（指南）,肺癌靶向治疗进展,以ALK为靶点治疗NSCLC,（二）Ceritinib（色瑞替尼）在ALK重排的非小细胞肺癌中的应用 新英格兰医学杂志2014年3月27日在线先发,肺癌靶向治疗进展,以ALK为靶点治疗NSCLC,目的：评价色瑞替尼在ALK重排的非小细胞肺癌的安全性、药代动力学及抗肿瘤疗效 方法：1期研究中，口服cerit
13、inib，QD，50到750mg。在克唑替尼治疗期间已有疾病进展的 NSCLC患者组，在进行ceritinib治疗前，对肿瘤活检以确认ALK上的耐药突变 结果：接受色瑞替尼的总治疗反应率为58%；在既往接受过克唑替尼治疗的治疗反应率为56% 结论：色瑞替尼是一种新的ALK抑制剂，对进展性、ALK重排的NSCLC患者高度有效，FDA已批准其用于局部晚期、转移性ALK阳性的NSCLC,肺癌靶向治疗进展,以ALK为靶点治疗NSCLC,（三）克唑替尼在ROS-1重排的非小细胞肺癌的治疗 新英格兰杂志2014年11月20日在线先发,肺癌靶向治疗进展,以ALK为靶点治疗NSCLC,目的：评估克唑替尼在RO
14、S1重排NSCLC患者的安全性、药代动力学和对治疗的反应 方法： 50例ROS1重排呈阳性，接受克唑替尼250mg，BID；ROS1的融合体通过新一代测序或 逆转录酶聚合酶链反应测定 结果：客观缓解率为72，中位反应时间为17.6个月；中位无进展生存期为19.2个月 结论：克唑替尼是针对ALK、ROS1、另一个原癌基因受体酪氨酸激酶等的一个小分子酪氨酸激 酶抑制剂，于2011年8月26日获得美国FDA批准用于ALK阳性NSCLC ，同样，对晚期 ROS1重排的NSCLC患者也有显著疗效,肺癌靶向治疗进展,以VEGF、PDGF为靶点治疗NSCLC,肺癌靶向治疗进展,以VEGF、PDGF为靶点治疗
15、NSCLC,卡铂和紫杉醇联合Linifanib或安慰剂治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的II期随机研究 临床肿瘤杂志2015年1月5日在线先发,肺癌靶向治疗进展,以VEGF、PDGF为靶点治疗NSCLC,目的：卡铂和紫杉醇联合Linifanib是否能提高晚期非鳞NSCLC的无进展生存期 方法：化疗加安慰剂组（A组），n=47；化疗加Linifanib组（B组），n= 44 ；比较两组的无进 展生存期 结果：A组中位无进展生存期为5.4个月，B组中位无进展生存期为8.3个月，稍有延长 结论：Linifanib (ABT-869)是一种新型有效、ATP竞争性VEGFR/PDGFR抑制剂，同时抑制KDR，
16、CSF-1R， Flt-1/3和PDGFR，对具有突变激酶依赖性的癌细胞（即FLT3）最有效。卡铂和紫杉醇联合Linifanib能提高晚期非鳞NSCLC的PFS,肺癌靶向治疗进展,多靶点药物治疗SCLC,肺癌靶向治疗进展,多靶点药物治疗SCLC,化疗加或不加舒尼替尼维持用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌：一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究CALGB30504（联盟） 临床肿瘤杂志2015年3月2日在线先发,肺癌靶向治疗进展,多靶点药物治疗SCLC,目的：评估小细胞肺癌化疗后舒尼替尼维持（治疗）的疗效 方法：安慰剂组，N = 41；舒尼替尼组，N = 44；病情进展后允许交叉 结果：中位总生存期为：安慰剂组6.9个月，舒尼替尼9.0个月，维持治疗过程中达到完全缓解的舒尼替尼组有3名，安慰剂组则没有。13例交叉后可评价的患者中有10例（77）接受舒尼替尼后获得病情稳定 结论：舒尼替尼维持治疗是安全的，可改善广泛期小细胞肺癌的无进展生存期,肺癌靶向治疗进展,谢 谢,肺癌靶向治疗进展,