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1、第十六章神经系统遗传性疾病(Genetic Diseases of the Nervous System)第一节概 述神经系统遗传性疾病是指由于生殖细胞或受精卵里的遗传物质在数量、结构或功能上发生改变，使发育的个体出现神经系统缺陷为主要临床表现的疾病。它不同于胎儿在母体内受感染所引起的一般非遗传性疾病，如胎儿宫内感染风疹病毒所引起的先天性心脏病，也不同于单纯由某种相同的环境因子所引起的非遗传性的家族性疾病，如家族性甲状腺功能减退症。I发病概况】随着现代医学的进步和医疗水平的提高，人类的疾病谱已经发生了很大的变化，以前严重危害人类生命的传染性疾病的发宿率已显著下降，与此同时，遗传性疾病在疾病中占
2、的比例越来越大。神经系统遗传性疾病是人类遗传性疾病的重要组成部分，在已发现的7004种遗传病中，半数以上累及神经系统。国内抻经系统单基因遗传病的患病率为109 310万，其中以遗传性共济失调和进行性肌营养不良症最常见。神经系统遗传病可在任何年龄发病，出生后即表现异常的如先天愚型，婴儿期发病的如婴儿型脊肌萎缩症，儿童期发病的如假肥大型肌营养不良症，少年期发病的如肝豆状核变性、少年型脊肌萎缩症，青年期起病的如腓骨肌萎缩症，成年期起病的如强直性肌营养不良症，成年后期起病的如遗传性共济失调，老年期起病的如橄榄脑桥小脑萎缩症。而且，同一疾病不同亚型的发病年龄也有所不同，例如，遗传性共济失调有出生后或婴儿
3、期就发病的MarinesoSj魄ten综合征，也有到老年才发病的橄榄啮桥小脑萎缩症。不过，大多数神经系统遗传病均在30岁以前出现症状。神经系统遗传病病种繁多，具有家族性和终生性的特点，且不少疾病的病因及发病机制尚未阐明，其致残、致畸及致愚率很高，危害极大，治疗困难。由于近10年来分子遗传学的迅速发展，以及人类基因组计划的完成，弄清了人类3109个核酸的排列顺序，随着神经系统遗传病的基因定位、克隆、基因产物及基因诊断和治疗等方面的突破，必将进一步推动神经遗传学的发展。【神经遗传痛分类及遗传方式l神经遗传病可分为四大类：单基因遗传病：是指单个基因发生碱基替代、插入、缺失、重复或动态突变所引起的疾病
4、，其遗传方式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、x连锁隐性遗传、x连锁显性遗传和动态突变性遗传等；常见的单基因遗传病有腓骨肌萎缩症、肝豆状核变性、假肥大型肌营养不良症和遗传性共济失调等；多基因遗传病：是指一个以上基因突变的累加效应与环境因素相互作用所致的疾病，常见的神经系统多基因遗传病有癫痫、偏头痛和脑动脉硬化症等；线粒体遗传病：一268由线粒体DNA突变所致，为母系遗传，常见病有Leber视神经萎缩、线粒体脑肌病等；染色体病：由染色体数目或结构异常所致，如先天愚型患者的体细胞中多了一个2l号染色体。【症状和体征】神经系统遗传病的I临床症状具有多样性，包括共同性症状和特征性症状。共同性症状：
5、如智能发育不全、痴呆、行为异常、语言障碍、抽搐、眼球震颤、不自主运动、共济失调、笨拙、瘫痪、感觉异常、肌张力改变和肌肉萎缩等还可有面部五官畸形、脊柱裂、弓形足、指(趾)畸形、皮肤毛发异常和肝脾肿大等；特征性症状：如肝豆核变性的KF环、黑蒙性痴呆的眼底樱桃红斑、共济失调毛细血管扩张症的结合膜毛细血管扩张、结节性硬化症的面部皮脂腺瘤等。【诊断】神经系统遗传病的诊断既依赖于病史、症状、体征及常规辅助检查等一般诊断，叉依赖于特殊的遗传学诊断手段，如系谱分析、染色体检查、DNA和基因产物分析等。后者往往是确诊的关键。临床诊断步骤为：1临床资料的搜集，尤其要注意发病年龄、性别、独特的症状和体征，如皮肤牛奶
6、咖啡斑应考虑神经纤维瘤。2系谱分析，可判断是否为遗传病，并区分是单基因遗传病、多基因遗传病或线粒体遗传病；根据有无遗传早现现象，推测是否为动态突变病。3常规辅助检查，包括生化、电生理、影像学和病理等，对诊断及鉴别诊断十分重要。某项检查甚至对某种神经系统遗传病具有确诊或辅助诊断价值，如假肥大型肌营养不良症的血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶；肝豆状核变性的血清铜蓝蛋白、血清铜和尿铜，Refsum病的血清殖烷酸含量，遗传性阵挛性癫痫的脑电图和肌电图，结节性硬化症、脊髓小脑性共济失调和橄榄脑桥小脑萎缩的头颅MRI检查，腓骨肌萎缩症的神经活检等。4遗传物质及基因产物的检测，包括染色体数量和结构变化、DNA分析(
7、即基因诊断)、基因产物的检测等。由于这些检查直接分析遗传物质本身和基因表达的异常，故可在基因结构和基因表达水平上对疾病进行确诊和预测。常用的检测方法有：(1)染色体检查：可查出染色体数目异常和结构畸变，如染色体数目多于或少于46条，染色体断裂后造成的缺失、倒位、重复和易位等畸变。染色体检查主要用于疑为先天愚型的小儿和双亲，精神发育迟滞伴体态异常、多次流产的妇女及其丈夫，出现过先天畸形病例的家庭成员等。(2)基因诊断：主要用于单基因遗传病，如假肥大型肌营养不良症，家族性肌萎缩侧索硬化症等的基因突变检测和连锁分析；其方法主要有Southern杂交法、聚合酶链反应(PcR)法和限制性酶切片段长度多态
8、性分析(RFLP)，可直接检出DNA缺失、重复和点突变，以及是否带有致病基因。被诊断对象包括现症患者、症状前患者、隐性遗传病基因携带者和高危胎儿(产前诊断)。(3)基因产物检测：主要应用免疫技术对已知基因产物的遗传病的蛋白进行分析，如对假性肥大肌营养不良症进行肌肉活检、免疫测定肌细胞膜上抗肌萎缩蛋白(dystrophIn)含量，可不依赖于基因诊断而确诊，因基因缺陷须通过其蛋白产物的异常致病。【预防爱治疗l 目前神经系统遗传病治疗方法不多，疗效不满意，故预防工作显得特别重要。预防措施包括避免近亲结婚、遗传咨询、携带者检测和产前诊断、选择性人工流一269产，防止患儿出生等。难，但随着医学的发展，能
9、够医治的遗传病越来越多，如能早期诊断，及时治疗，可使症状减轻或缓解。如青霉胺等整合剂帮助体内铜的排除以治疗肝豆状核变性，低苯丙氨奶粉和苯丙氨酸降氨酶治疗苯丙酮屎症等；其它治疗如神经营养药、饮食疗法、酶替代(如粘多糖I型和型)、康复和手术等有一定的疗效。基因治疗(gene thenIDv)是指应用基因工程技术来更换、校正或增补缺陷基因，以达到治疗遗传病的目的。引入外源性基因的方法是利用病毒载体把正常基因携带到靶细胞中去，并产生有生理意义的表达。随着人类基因组计划的完成、分子遗传学的发展和神经系统遗传病的病因及发病机制的阐明，预期在不久的将来，基面发挥重要作用。第二节遗传性共济失调遗传性共济失调(
10、hereditary a【Itxia)是指由遗传因素所致的以共济失调为主要表现的一大类中枢神经系统变性疾病，虽然其临床症状复杂，交错重叠，具有高度的遗传异质性，分类困难，但具有世代相传的遗传背景、共济失调的临床表现及小脑损害为主的病理改变等三大特征。除了小脑及其传导纤维受累以外，常常还累及脊髓后柱、锥体束、脑桥核、基底节、脑神经核、脊神经节及自主神经。遗传性共济失调的传统分类是根据主要受累部位分为脊髓型、脊髓小脑型和小脑型。H“rding(1993)提出根据发病年龄、临床特征、遗传方式和生化改变的分类方法已被广泛接受(表16-1)。近年来常染色体显性小脑共济失调(aut0Rn田domi咖teb
11、ella ataxta，ADlA)部分亚型的基因已被克隆和测序，弄清了三核苷酸重复序列动态突变，即致病基因内三核苷酸如(cAG)的拷贝数逐代增加的突变是致病原因。因为AD：A的病理改变以小脑、脊髓和脑干变性为主，故又称为脊髓小脑性共济失调(spinoceremlar m肛h，SCA)，根据其临床特点和基因定位可分为SCAt加种亚型。表161遗传性共济失调的分类、遗传方式及特点病名遗传方式染色体定位三棱苷酸重复 起病年龄(岁伴有眼肌麻痹或锥体外系特征，但无视网膜色素变性(ADCAI)scA_AD 6pCAG(N39，P40) 30(660)和心脏损害等。【病因及发病机制】Frie出eich共济失
12、调(FRDA)是由位于9号染色体长臂(9q121一】3)基因缺陷所致。95，以上的病人有该基因第18号内含子GAA异常扩增，正常人GAA重复42次以下，病人为661700次GAA重复，扩增的cAA形成的异常螺旋结构可抑制基因转录。Friedreich共济失调的基因产物Frataxm蛋白主要位于脊髓、骨骼肌、心脏及肝脏等细胞线粒体的内膜，其缺陷可导致线粒体功能障碍而发病。【病理】肉眼可见脊髓变细，以胸段为著。镜下可见脊髓后索、脊髓小脑柬和皮质脊髓束变性，后根神经节和chrk柱神经细胞丢失；周围神经脱髓鞘，胶质增生；脑干、小脑和大脑受累较轻；心脏因心肌肥厚而扩大。【临床表现】1通常815岁起病，偶
13、见婴儿和50岁以后起病者。2首发症状为双下肢共济失调，行走不稳、步态蹒跚、左右摇晃、易于跌倒；继而发展到双上肢共济失调，动作笨拙、取物不准和意向性震颧；常有言语不清或暴发性语言、视听力减退、反应迟钝。3查体可见水平眼震，垂直性和旋转性眼震较少，双下肢肌无力，肌张力低，跟臃胫试验和闭目难立征阳性，下肢音叉振动觉和关节位置觉减退是早期体征；后期可有Babinski征、肌萎缩，偶有括约肌功能障碍。约25患者有视神经萎缩，75有上胸段脊柱畸形，50有弓形足，85有心律紊乱、心脏杂音，10一20伴有糖尿病。4通常起病15年后不能行走，多于4050岁死于感染或心脏病。I辅助检查】骨骼x片可见骨骼畸形；cT
14、或MRI示脊髓变细，小脑和脑干受累较少；心电图常有T波倒置、心律紊乱及传导阻滞；超声心动图示心室肥太、梗阻；视诱发电位波幅下降；脑脊液蛋白正常；DNA分析FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。【诊断夏鉴别诊断】儿童或少年期起病，逐渐从下肢向上肢发展出现进行性共济失调、纳差、眼震、膝躁反射消失和Bobinski征；MRI显示脊髓萎缩，则不难诊断。如有脊柱侧凸，弓形足，下肢振动觉、位置觉消失，心脏损害及FRDA基因GAA异常扩增，可确定诊断。不典型病例需与腓骨肌萎缩症、脱髓鞘性疾病鉴别；还应与VitE缺乏和争脂蛋白缺乏引起的共济失调鉴别后两者可查血清VitE和p胡目蛋白的含量以鉴别之。I治
15、疗】目前尚无特效治疗，轻症病人给予支持疗法，进行功能锻炼，重症者可手术矫治弓形足等畸形，用胞二磷胆碱、毒扁豆碱可能有一定的疗效。二、脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调(scA)是遗传性共济失调的主要类型，包括scAlI口。其共同特征是中年发病、常染色体显性遗传和共济失调。HHrding根据有无眼肌麻痹、锥体外系症状及视网膜色素变性归纳为三组十个亚型(表161)，即AD(：A I型(SC A1。4，scAs)、ADC型(sc舢)和AD(：A型(St：如。6，scA】o)。这为l临床病人及家系的基因诊断提供了线索，scA的发病与种族有关，scA。，：在意大利、英国多见，中国、德国和葡萄牙以一27
16、2scA3最常见o【病因及发病机制】SCA是由相应的基因外显子cAG拷贝数异常扩增产生多聚谷氨酰胺所致(scAs除外)。每一scA亚型的基因位于不同的染色体，其基因大小及突变部位均不相同，如sc A1基因位于染色体6q2223，基因组跨度450Kb，c【)NA长lIKb，含有9个外显子，编码816个氨基酸残基组成ataxIa_l蛋白，该蛋白位于细胞核；cAG突变位于第8号外显子，其扩增的拷贝数为4083，正常人为638。而sc山(也称MJD)基因位于染色体14q24332至少含有4个外显子，编码960个氨基酸残基组成ataXla-3蛋白，分布在细胞质中；cAG突变位于第4号外显子，扩增后的拷贝
17、数介于6189之间，正常人为1241；SCA3是我国最常见的scA亚型。scA2、scA*s和scA】o均已基因定位和克隆，其基因突变情况见表16-1。scA有共同的突变机制，即外显子中cAG拷贝数异常扩增，产生多聚谷氨酰胺链，获得新的毒性功能，共同的突变机制也是造成scA各亚型的临床表现雷同的原因。然而scA各亚型的临床表现仍有差异，如有的伴有眼肌麻痹，有的伴有视网膜色素变性，病理损害的部位和程度也有所不同，这提示踪了多聚谷氨酰胺毒性作用之外，可能还有其它因素参与发病。【请理】scA共同的病理改变主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型各有特点，如scA主要是小脑、脑干的神经元丢失，脊髓小
18、脑柬和后索受损，很少累及黑质、基底节及脊髓前角细胞；scA：以下橄榄核、脑桥小脑损害为重；SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束；scA的特征是视网膜神经细胞变性。【临床裹现l SCA是高度遗传异质性疾病，各亚型的症状相似，交替重叠，其共同临床表现是：1一般在3040岁隐袭起病，缓慢进展，但也有儿童期及70岁起病者。2，首发症状多为下肢共济失调，走路摇晃、突然跌倒、发音困难；继而出现双手笨拙及意向性震颤，可见眼震、眼慢扫视运动阳性、痴呆和远端肌萎缩；检查可见肌张力障碍、腱反射亢进、病理反射阳性、痉挛步态和震颤觉、本体感觉丧失o3均有遗传早现现象，即在同一scA家系中发病年龄逐代提前，症状逐代加重，是
19、scA非常突出的表现。一般起病后1020年患者不能行走。4除了上述共同的症状和体征外，各亚型也具各自的特点而构成不同的疾病。如sc A1的眼肌麻痹，尤其上视不能较突出；scA2的上肢腱反射减弱或消失，眼慢扫视运动较明显；St：A3的肌萎缩、面肌及舌肌纤颤、眼睑退缩形成凸眼；scA8常有发音困难；scA5病情进展非常缓慢症状也较轻；sc6的早期大腿肌肉痉挛、下视震颤、复视和位置性眩晕；scA，。的纯小脑征和癫痫发作；scA7的特征性症状是视力减退或丧失，视网膜色素变性，心脏损害也较突出。【辅助检查】cT或MRI示小脑和脑干萎缩，尤其是脑桥和小脑中脚萎缩；脑干诱发电位可异常肌电图示周围神经损害；脑
20、脊液检查正常；确诊及区分亚型可用外周血白细胞进行PcR分析，检测相应基因cAG扩增的情况。I诊断及鉴别诊断】根据典型的共性症状，结合MRI检查发现小脑、脑干萎缩，排除一273其它累及小脑和脑干的变性病即可确诊。虽然各亚型具有特征性症状，但临床上仅根据症状体征确诊为某一亚型仍不准确(SCA，除外)，均应进行基因诊断，用PCR方法可准确判断其亚型及cAG扩增次数。不典型病例需与多发性硬化、CJD及感染引起的共济失调鉴别。【治疗】迄今尚无特效治疗，对症治疗可缓解症状。左旋多巴可缓解强直及其他帕金森症状，氯苯胺丁酸(baelofet)可减轻痉挛，金刚烷胺改善共济失调，毒扁豆碱或胞二磷胆碱促进乙酰胆碱合
21、成，可减轻走路摇晃、跟球震颤等，共济失词伴肌阵挛首选氯硝安定；可试用神经营养药如ATP、辅酶A、肌苷和B族维生素等；手术治疗：可行视丘毁损术；理疗、康复及功能锻炼可有裨益。第三节腓骨肌萎缩症腓骨肌萎缩症又称ChareotMarie-Tooth病(cMT)或遗传性运动感觉性神经病I型(HMSNI)，由charcot、Marie和TootI(1886)首先报道，是遗传性周围神经病中最常见的类型，发病率为12500。根据神经传导速度将cMT分为I型和型：传导速度38em矗为I型，正常或接近正常为型。基因定位后进一步将CMTl型分为1A、1B和1c三个亚型，CMT2型分为2A、2B、2c和2D四个亚型
22、，以cMTIA型最常见。【病因及发病机制】cMT多为常染色体显性遗传，少部分是常染色体跨性遗传、x性连锁显性遗传和x性连锁隐性遗传。cMTlA：致病基因定位于17l】2-12，该基因编码周围神经髓鞘蛋白22(PMP22)，它的重复突变导致PMP22基因过度表达，使周围髓鞘蛋白增加；另有一小部分病人因周围神经髓鞘蛋白PMP22基因的点突变，产生异常PMP22蛋白而致病；cMT2型：也是常染色体显性遗传，与其有关的基因至少定位于三个位点：染色体l够536(cMT2A)、3q13_22(cMT2B)和7p14(CMT2D)o【病理】周围神经轴突和髓鞘均受累，远端重于近端。I型神经纤维呈对称性节段性脱
23、髓鞘，部分髓鞘再生，Schwann细胞增生与修复，形成“洋葱头”样结构，造成运动和感觉神经传导速度减慢。型为轴突变性，运动和感觉神经传导速度改变不明显；前角细胞数量轻度减少，当累及感觉后根纤维时，薄束变性比楔束更严重；自主神经保持相对完整，肌肉为簇状萎缩。【临床寰现Jl cMTl型(脱髓鞘型)：(1)儿童晚期或青春期发病。对称性周围神经进行性变性导致远端肌萎缩，开始是足和下肢，数月至数年可波及到手肌和前臂肌，拇长伸肌、趾长伸肌、腓骨肌和足固有肌等伸肌早期受累，屈肌基本正常，产生马蹄内翻足和爪形足畸形，常伴有脊柱侧弯、弓形足、垂足及跨阈步态。仅少数病例先出现手肌和前臂肌肌萎缩，而后出现下肢远端肌
24、萎缩。(2)检查可见小腿肌肉和大腿的下13肌肉无力和萎缩，形似鹤腿或“倒立的香槟酒瓶”状足屈曲力减弱或丧失受累肢体腱反射消失。手肌萎缩，并波及前臂肌肉变成爪形手。萎缩很少波及肘以上部分或大腿的中上13部分。深浅感觉减退可从远端开始，呈手套、袜子样分布；伴有自主神经功能障碍和营养代谢障碍，但严重的感觉缺失伴穿透性掼疡罕见。(3)病程非常缓慢，在很长时期内都很稳定，脑神经通常不受累。部分病人虽然存在基因突变，但无肌无力和肌萎缩，仅有弓形足或神经传导速度减慢有的甚至完全无临床症状。2CMT2型(轴索型)：发病晚，成年开始出现肌萎缩，部位和症状与I型相似，但程度较轻；脑脊液蛋白含量正常。【辅助检查】1
25、检查神经传导速度(NCV)对分型至关重要。CMTI型运动NCV从正常的50米秒减慢为38米秒以下，CMT2型NCV接近正常o2X连锁显性遗传患者脑干听觉诱发电位和视觉诱发电位异常，躯体感觉诱发电位的中枢和周围传导速度减慢。3肌活检显示为神经源性肌萎缩。神经活检CMTI型的周围神经改变主要是脱髓鞘和施万细胞增生形成“洋葱头”；CMT2型主要是轴突变性。神经活检还可排除其他遗传性神经病，如Refsum病(可见有代谢产物沉积在周围神经)，自身免疫性神经病(可见淋巴细胞浸润和血管炎)。4脑脊液通常正常，少数病例蛋白含量增高。【诊断及鉴别诊断l1临床诊断依据：儿童期或青春期出现缓慢进展的对称性双下肢无力
26、；“鹤腿”，垂足、弓形足，可有脊柱侧弯；腱反射减弱或消失，常伴有感觉障碍；常有家族史；周围神经运动传导速度减慢，神经活检显示神经源性肌萎缩；基因检测CMTlA基因重复等。2 CMTI fil-CMT2型的鉴别：发病年龄：1型12岁左右，2型25岁左右；神经传导速度：1型明显减慢，2型正常或接近正常；基因诊断：1型为17号染色体短臂(17D112)1 5Mb长片段(其中包含PMP22基因)的重复或PMP22基因的点突变(1A)；2型为1号染色体短臂(1p3536)的基因突变(2A)。3 CMT需与下列疾病鉴别(1)远端型肌营养不良症：四肢远端肌无力、肌萎缩、渐向上发展，需与CMT鉴别；但该病成年
27、起病，肌电图显示肌源性损害，运动传导速度正常可资鉴别。(2)家族性淀粉样多神经病：临床较难区分，需借助神经活检或DNA分析。(3)慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病：进展相对较快，CSF蛋白含量增多，强的松治疗效果较好。(4)慢性进行性远端型脊肌萎缩症：该病的肌萎缩分布和病程类似CMT病，但感觉一般不受累，EMG显示为前角损害o(5)遗传性共济失调伴肌萎缩(heredit盯y ataxia with muscular atrophy)：VRoussy，综台征。儿童期缓慢起病，表现腓骨肌萎缩、弓形足、脊柱侧凸、四肢腱反射减弱或消失、站立不稳、步态蹒跚、手震颤等共济失调表现，肌电图运动传导速度减慢；与
28、CMT不同或认为是CMT变异型。r地盎I珥畔l月音c特埠挫蛰存丰夏县对症治疗和寺桂疗法乖足或足畸形可穿着矫形鞋。预防应首先进行基因诊断，确定先证者的基因型，然后利用胎儿绒毛、羊水或脐带血，分析胎儿的基因型以建立产前诊断，终止妊娠。【预后J因病程进展缓慢，预后尚好。大多数患者发病仍可存活数十年，对症处理可提高患者生活质量。第四节 线粒体肌病及线粒体脑肌病Lun等(1962)首次报道一例线粒体肌病，经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起，是能量代谢障碍所致的骨骼肌极度不能耐受疲劳。如病变以侵犯骨骼肌为主称为线粒体肌病(itoehddd myopathv)；如同时累及中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病(m【
29、0_chonddd eneephah)mvcpathy)o【病因及发病机制】线粒体是细胞内提供能量的细胞器。人类线粒体DNA(mtD-NA)是一环状双链分子，长16569bp，分为轻链和重链，含37个基因，主要编码呼吸链和与能量代谢有关的蛋白。如果线粒体DNA发生缺失或点突变，则不能编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体，糖原和脂肪酸等原料不能进入线粒体，或不能被充分利用故不能产生足够的ATP而导致能量代谢障碍，并产生复杂多样的临床症状。线粒体病是母系遗传方式，因受精卵中的线粒体均来自卵子。该遗传模式与孟德尔遗传不同，又类似于常染色体疾病，但每一代的发病个体多于常染色体遗传病。母亲将其mt
30、DNA传递给子代，但只有女儿可将其mtDNA传递给下一代。因每个细胞的mtDNA有多重拷贝，一个线粒体编码基因的表现型依赖于一个细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，仅当突变型达到某一闰值时患者的病理特征才会表现出来。【病理J肌活检冰冻切片，经GoTridl,omc(GT)染色，光镜下可见破碎红纤维(RRF)，电镜下可见大量异常线粒体糖原和脂滴堆积，线粒体嵴排列紊乱。DNA分析可发现mtDNA缺失或点突变。【临床表现】1线粒体肌病：多在20岁左右起病，也有儿童及中年起病者，男女均可受累。临床上以骨骼肌极度不能耐受疲劳为主要特征，往往轻度活动后即感疲乏，休息后好转，常伴有肌肉酸痛及压痛，但肌
31、萎缩少见。易误诊为多发性肌炎、重症肌无力和进行性肌营养不良症等。2线粒体脑肌病：主要包括：(1)慢性进行性眼外肌瘫痪(cPEO)：多在儿童期起病。首发症状为眼睑下垂，缓慢进展为全眼外肌瘫痪，眼球运动障碍，因两侧的眼外肌对称受累，复视并不常见；部分病人可有咽部肌肉和四肢无力。(2)Kea腑s奸re综合征(KSS)：表现为三联征：20岁前起病、cPEO、视网膜色素变性。常伴有心脏传导阻滞、小脑性共济失调、脑脊液蛋白增高、神经性耳聋和智能减退等。病情进展较快，多在20岁前死于心脏病。(3)线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综台征：多在40岁前起病，儿童期更多，临床表现突发卒中、偏瘫、
32、偏盲或皮质盲、反复癫痫发作、偏头痛和呕吐。病情逐渐加重，头颅CT和MRl显示主要为枕叶脑软化，病灶范围与主要脑血管分布不一致；也常见脑萎缩、脑室扩大和基底节钙化，血和脑脊液乳酸增高。(4)肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维(MERRF)综合征：主要特征为肌阵挛性癫痴发作、，J、脑性共济失调和四肢近端无力，多在儿童期发病，有的家系伴发多发性对称性脂肪瘤。【辅助检查】1血生化检查：血乳酸、丙酮酸最小运动量试验：约80病人阳性，即运动后10分钟血乳酸和丙酮酸仍不能恢复正常；脑肌病者CSF乳酸含量也增高；线粒体呼吸链复合酶活性降低。2肌肉活榆：冰冻切片经组织化学染色，可见肌细胞内线粒体堆积，RRF增多是特征
33、性改变，糖原脂肪也增多。3头颅CT或MRI：示白质脑病、基底节钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大。4肌电图：可为肌源性损害或神经源性损害。5线粒体DNA分析：CPE0和KSS综合征均为mtDNA片段缺失，可能发生在卵子或胚胎形成期；80MELAS综合征病人是由于mtDNA tRNA基因3243位点突变所致；MERRF综合征是tRNA基因位点8344的点突变所致。【诊断厦鉴别诊断J1诊断标准：四肢近端极度不能耐受疲劳，身体矮小，神经性耳聋，并具有各亚型的临床特征；血乳酸、丙酮酸增高；肌活检可见RRF纤维，电镜下线粒体异常；线粒体呼吸链酶异常；mtDNA的病理性改变。2需与其他肌无力疾病鉴别，如多发性
34、肌炎、重症肌无力、周期性瘫痪和服咽型进行性肌营养不良症等。【治疗】目前无特效治疗，可给予ATP、辅酶Qlo和大量B族维生素等；对丙酮酸羧化酶缺失的患者则推荐高蛋白、高碳水化合物和低脂肪饮食。第五节 神经皮肤综合征神经皮肤综合征是指源于外胚层组织的器官发育异常而引起的疾病。病变不仅累及神经系统、皮肤和服，还可累及中胚层、内胚层的器官如心、肺、骨、肾和胃肠等。临床特点为多系统、多器官受损。常见的有神经纤维瘤病、脑面血管瘤病和结节性硬化症。一、神经纤维瘤病神经纤维瘤病(fibrotllaosis，NF)是由于基因缺陷导致神经嵴细胞发育异常而引起多系统损害的常染色体显性遗传病。根据临床表现和基因定位，
35、可将NF分为神经纤维瘤病I型(NFI)和型(NFII)。NFI型是由von Reekinghausen(1882)0：描述，主要特征为皮肤牛奶咖啡色斑和周围神经多发性神经纤维瘤，外显率高，基因位于染色体17a11 2。患病率为310万。NFll又称中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病，基因位于染77色体22q。【病因夏发病机制】 NF I基因组跨度350kb，cI)NA长llkl)含59个外显子，编码2818个氨基酸，组成327kD的神经纤维素蛋白(neurofibronin)，分布在神经元。NFI基因是一肿瘤抑制基因，当该基因发生易位、缺失、重排或点突变时，其肿瘤抑制功能丧失而致病。NF基因的缺失
36、引起施万细胞瘤和脑膜瘤。【病理】主要特点为外胚层结构的神经组织发育不良、过度增生和肿瘤形成。NFI神经纤维瘤好发于周围神经远端、脊神经根，尤其是马尾。脑神经多见于听、视和三叉神经。脊髓内肿瘤有室管膜瘤和星型胶质细胞瘤，最常见的颅内肿瘤是半球胶质细胞瘤，肿瘤大小不等，成梭形细胞排列，细胞核似栅栏状。皮肤或皮下神经纤维瘤多位于真皮或皮下组织，无胞膜。皮肤色素斑由表皮基底细胞层内黑色素沉积所致。NF以双侧听神经瘤和多发性脑膜瘤多见，瘤细胞排列松散，常有巨核细胞o【临床衰现】1皮肤症状：几乎所有病例出生时就可见到皮肤牛奶咖啡斑，形状及大小不一，边缘不整，不凸出皮肤，好发于躯干不暴露部位；青春期前有6个
37、以上大于5ram的皮肤牛奶咖啡斑(青春期后大于15ram)者具有高度的诊断价值，全身和腋窝雀斑也是特征之一；大而黑的色素沉着常提示簇状神经纤维瘤，如果位于中线提示有脊髓肿瘤；皮肤纤维瘤和纤维软瘤在儿童期发病，多呈粉红色，主要分布于躯干和面部，也可见于四肢皮肤，数目不定，多可达数千，大小不等，常为柑橘到芝麻绿豆般大小，质软；软瘤固定或有蒂，触之柔软而有弹性；浅表皮神经上的神经纤维瘤似可移动的珠样结节，可引起疼痛、压痛、放射痛或感觉异常；丛状神经纤维瘤是神经干及其分支的弥漫性神经纤维瘤，常伴有皮肤和皮下组织的大量增生而引起该区域或肢体弥漫性肥大，称神经纤维瘤性象皮病。2神经症状：约50患者有神经系
38、统症状，主要由中枢或周围神经肿瘤压迫引起；其次为胶质细胞增生、血管增生、骨骼畸形所致。颅内肿瘤：一侧或两侧听神经瘤最常见，视神经、三叉神经及后组脑神经均可发生；尚可合并多发性脑膜瘤、神经胶质瘤、脑室管膜瘤、脑膜膨出及脑积水等，少数病例可有智能减退、记忆障碍及痢性发作；椎管内肿瘤：脊髓任何平面均可发生单个或多个神经纤维瘤、脊膜瘤等，尚可合并脊柱畸形、脊髓膨出和脊髓空洞症等；周围神经肿瘤：全身的周围神经均可累及，以马尾好发，肿瘤沿神经干分布，呈串珠状，一般无明显症状，如突然长大或剧烈疼痛可能为恶变o3眼部症状：上睑可见纤维软瘤或丛状神经纤维瘤，眼眶可扪及肿块和突眼搏动，裂隙灯可见虹膜有粟粒状橙黄色
39、圆形小结节，为错构瘤，也称Liseh结节，可随年龄增大而增多，为NFI所特有。眼底可见灰白色肿瘤，视乳头前凸；视神经胶质瘤可致突眼和视力丧失。4其它症状：常见的先天性骨发育异常为脊柱侧突、前突、后凸、颅骨不对称、缺损及凹陷等。肿瘤直接压迫也可造成骨骼改变，如听神经瘤引起内听道扩大，脊神经瘤引起椎间孔扩大、骨质破坏，长骨、面骨和胸骨过度生长、肢体长骨骨质增生、骨干弯曲和假关节形成也较常见；肾上腺、心、肺、消化道及纵隔等均可发生肿瘤。NF_的主要特征是双侧听神经瘤，并常合并脑膜脊膜瘤、星形细胞瘤及脊索后根神经鞘瘤。【辅助蚀查J x线照片可发现各种骨骼畸形；椎管造影、cT及MRI有助于发现中枢神经系
40、统肿瘤；脑干诱发电位对昕神经瘤有较大诊断价值；基因分析可确定NF I和NF的突变类型。【诊断及鉴别诊断】I美国NIH(1987)制定的NFI诊断标准为：0一)6个或6个以上牛奶咖啡斑，在青春期前最大直径大于5ram，青春期后大于15ram；腋窝和腹股沟区雀斑；2个或2个以上神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤；一级亲属中有NFI患者；2个或2个以上“8ch结节；骨损害。2NF诊断标准为：影像学确诊为双侧听神经瘤；一级亲属患NF伴一侧昕神经瘤，或伴发下列肿瘤中的两种：神经纤维瘤，脑脊膜瘤、胶质瘤、施万细胞瘤、青少年后囊下晶状体浑浊。3应注意与结节性硬化、脊髓空洞症、骨纤维结构不良综合征和局部软组织蔓状血管
41、瘤进行鉴别。【治疗】 目前无特异性治疗。对于视神经瘤、昕神经瘤等颅内及椎管内肿瘤宜手术治疗解除压迫。有癫痫发作可用抗痫药治疗。部分患者可用放疗。二、结节性硬化症结节性硬化症(tube舢edefosis)又称Bourneville病，I临床特征是面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退。发病率为110万，患病率为510万，男女之比约为2：l。【病因厦发病机制】常染色体显性遗传，散发病例也较多见。基因定位在染色体9q34或16p133，其基因产物分别为Hamartln和tuberin，它们均调节细胞的生长，现认为数病人有颅压增高和神经系统阳性体征，如单瘫、偏瘫或锥体外系症状等。3眼部症状：50患者有视网膜
42、和视神经胶质瘤。眼底检查在视乳头或附近可见多个虫卵样钙化结节，或在视网膜周边有黄白色环状损害，易误诊为视乳头水肿或假性视乳头炎。4内脏损害：肾肿瘤和囊肿最常见，其次为心脏横绞肌瘤、肺癌和甲状腺癌等。【辅助检查】头颅平片可见脑内结节性钙化和因巨脑回而导致的巨脑回压迹；头颅CT可发现侧脑室结节和钙化，皮层和小脑的结节，具有确诊意义；EEG可见高幅失律及各种癫痫波；脑脊液检查正常。肾损害时可有蛋白尿和镜下血尿。【诊断厦鉴别诊断】根据典型的皮脂腺瘤、癫痫发作及智能减退，临床诊断不难。如CT检查发现颅内钙化灶及室管膜下结节，结合常染色体显性遗传家族史，可以确诊。婴儿痉挛和三个以上的色素脱失斑，也可确诊。
43、若伴有肾脏或其它内脏肿瘤或EEG检查异常也有助于诊断。应与其他累及皮肤、神经系统和视网膜的疾病鉴别，如神经纤维瘤病等。【治疗】 目前无特异性治疗方法。对症治疗包括控制癫痫发作、降颅压等，婴儿痉挛可用ACTH；脑脊液循环受阻可手术治疗，面部皮脂腺瘤可整容治疗。三、脑面血管瘤病脑面血管瘤病(encephalfacial angiomatosis)3L称Sturge-Weber综合征或脑三叉神经血管瘤病，以一侧面部三叉神经分布区内有不规则血管斑痣、对侧偏瘫、偏身萎缩、青光眼、癫痫发作和智能减退为特征。多为散发病例，部分为常染色体显性或隐性遗传。主要病变是脑软膜血管瘤和毛细血管畸形，并填充于蛛网膜下腔
44、，静脉内皮细胞增生，脑膜增厚，最常见于面部血管痣同侧的枕叶，也可见于顾叶、顶叶或整个大脑半球。血管瘤下脑皮层萎缩和钙化是该病的特征，可有局限性脑室扩大。镜下可见神经元脱失、胶质细胞增生和钙质沉着。皮肤组织病理改变为毛细血管扩张，而非真正的血管瘤。【临床表现】1皮肤改变：出生即有的红葡萄酒色扁平血管痣沿三叉神经第1支范围分布，也可波及第、支，严重者可蔓延至对侧面部、颈部和躯干，少数可见于口腔粘膜。血管痣边缘清楚，略高出皮肤，压之不褪色。只有当血管痣累及前额和上脸时才会伴发青光眼和神经系统并发症，若只累及三叉神经第或第支则神经症状少。2神经系统症状：赢痫发作常见，发作后可有Todd麻痹，在1岁左右
45、出现，且抗瘢痢药难以控制随年龄增大常有智能减退，脑面血管瘤对侧可有偏瘫和偏身萎缩。3服部症状：30患者有青光眼和突眼，突眼是由于产前眼内压过高所致；枕叶受损出现同侧偏盲，还可有虹膜缺损和晶状体混浊等先天异常。【辅助检查】0)2岁后头颅x片可显示特征性的与脑回外形一致的双轨状钙化；CT可见钙化和单侧脑萎缩；)MRI、PET和SPECT可见软脑膜血管瘤；DsA可发现毛细血管和静脉异常，受累半球表面的毛细血管增生，静脉显著减少，上矢状窦发育不良；EEG示受累一280半球脑电波波幅低，n波减少，这与颅内钙化的程度一致；可见痫性波；视野检查可发现同侧偏盲。【诊断】有典型的面部红葡萄酒色扁平血管瘤，加上一个以上的其他症状，如癫痫、青光眼、突眼、对侧偏瘫、偏身萎缩，即可诊断。头颅x片特征性地与脑回一致的双轨状钙化及CT和MRI显示的脑萎缩和脑膜血管瘤，均有助于诊断。【治疗】面部血管瘤可行整容手术或激光治疗，癫痫可用药物控制，部分病人可做脑叶或脑半球切除术；偏瘫病人可进行康复治疗，青光眼和突眼可手术治疗。思考题1何谓神经系统遗传病简述其分类、遗传方式和诊断步骤2简述脊髓小脑性共济失调的共有症状和各亚型的特征性症状3腓骨肌萎缩症的临床特点是什么4简迷线粒体脑肌病的分型和病理特征5神经纤维瘤病的诊断标准是什么6274110