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1、AOP临床治疗探讨 -咖啡因中国治疗经验,浙江大学医学院附属儿童医院,施丽萍,早产儿呼吸暂停（AOP）： 呼吸停止20s或不足20秒但伴有心动过缓(心率 100 次/分)及发绀(SpO280%)，持续4s，目前主要通过 心电监护/血氧仪作出诊断 周期性呼吸： 呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸 停止次/分，持续时间3s，一般无心率和皮肤 颜色的改变,2,高级教学,AOP的类型,中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止 10-25% 阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止 10-25% 混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中，出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内，多导睡眠图
2、先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作 50-75% Apnea of prematurity: from cause to treatment Eur J Pediatr (2011) 170:10971105,3,高级教学,4,高级教学,AOP的发生率与胎龄密切相关,国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85% ，胎龄越小发生比例越高 国内近年来报告AOP发病率约为23%，在极低出生体重儿发病率高达90% 胎龄越小,，AOP消失需要的时间越长 Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine treatment for apnea in pret
3、erm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;3. 赵婧等, 早产儿呼吸暂停诊治进展。 临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294,5,高级教学,胎龄越小的AOP发生率越高,.,不同胎龄早产儿呼吸暂停发生率,6,高级教学,AOP的终止时间与胎龄呈负相关,Scott A. Lorch ,et al.Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Premature Infants. Pediatrics. 2011;128(2): e366-e373,胎龄34周 呼吸暂停足月时消失（37
4、-40周） 胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续（43周）,n=1403,7,高级教学,反复发作的AOP的不良预后,毛健, 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621 .孙眉月, 极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2,8,高级教学,内容目录,呼吸中枢发育和AOP的相关性 AOP的监测和治疗 咖啡因在AOP治疗中的更多获益 咖啡因中国上市临床问题总结,9,高级教学,中枢神经是产生和调节呼吸运动的核心,延髓：自主无意识的呼吸基本节律 脑桥：呼吸调节中枢, 调节呼吸的频率和时间 机体的多种感受器的传入冲动可以通过反射影响呼吸运动
5、，如条件性反射和化学性反射,丁东杰, 呼吸中枢与呼吸调节。中华结核和呼吸杂志 ,2000；23（9）：527-530,10,高级教学,神经系统发育的过程,胎龄 神经发育 3-4周 起始 10-20周 胚胎生发层基质（GM）神经细胞发源地， 分化为各种功能神经元 24周 逐渐出现成熟少突胶质细胞 24-32周 胚胎生发层基质提供成胶质细胞，并分化 成少胶质细胞、星形胶质细胞,11,高级教学,早产儿存在呼吸中枢调节障碍,早产儿中枢神经系统结构和功能发育不全，中枢化学感受器敏感性低，对CO2 升高的反应性降低，并抑制肺牵张反射 低氧下外周化学感受器对呼吸中枢的兴奋作用不足以克服低氧对中枢的直接抑制作
6、用,田欣等, 早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389.,延髓的中枢化学感受器,12,高级教学,早产儿呼吸特点,呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸 快速动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重 对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降 对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降 存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压,赵婧等, 早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294,13,高级教学,兴奋呼吸中枢是控制AOP的核心
7、,AOP发生的中枢机制主要包括： 中枢化学敏感性降低 缺氧对通气反应的抑制 抑制性神经递质上调(GABA，腺苷)及星形胶质发育不成熟等,毛健, 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621,刺激呼吸中枢是AOP治疗的基础环节,14,高级教学,内容目录,呼吸中枢发育和AOP的相关性 AOP的监测和治疗 咖啡因在AOP治疗中的更多获益 咖啡因中国上市临床问题总结,15,高级教学,AOP监测,心肺监护仪：梗阻性AOP表现心动过缓 脉搏血氧仪：单纯呼吸暂停不伴有SpO2下降和心动过缓难以监测 Steven MS,Best Practice 307(3):275-
8、282,里程碑研究 CAP研究发现咖啡因治疗的更多获益,CAP研究对入组的同一批AOP患儿追踪5年， 获得一系列咖啡因治疗的获益,24,高级教学,入排条件,入选标准： 出生体重在5001250g 年龄在生后110天 应用指针：治疗或预防AOP、辅助撤离呼吸机 排除标准： 有可能对预期寿命或神经发育产生负面影响的先天性畸形或疾病 很可能无法接受长期随访的 入选前曾接受过甲基黄嘌呤类药物治疗,Schmidt B. et al. NEJM.2006;354:2112-2121,25,高级教学,体重1250g 同意出生10天内接受咖啡因治疗 N2006,Barbara Schmidt, et al .
9、 Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2006 :2112-2121. Barbara Schmidt ,et al . Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2007:1893-1902,CAP研究试验设计,主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率； 次要研究终点为
10、BPD、PDA、超声提示脑损伤、NEC、ROP及出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍 、认知功能障碍 、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率,枸橼酸咖啡因组 N1006,安慰剂 N1000,在10天内接受治疗 如AOP反复,可以采用非药物治疗的手段进行干预,出生10天后进入开放试验阶段,26,高级教学,27,高级教学,28,高级教学,CAP研究的亚组分析,CAP研究中不同亚组： 治疗组、预防组以及上机（拔管）组三个不同亚组分析 吸氧、CPAP和MV三个不同辅助通气组分析 早期治疗（3天）和延迟治疗（3天）分析,Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea
11、of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,29,高级教学,Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,上机组采用咖啡因治疗全面获益,支持咖啡因,支持安慰剂,30,高级教学,22. Peter G. Dav
12、is, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,咖啡因CPAP组、上机组所有终点均获益,支持咖啡因,支持安慰剂,31,高级教学,预防组BPD和PDA风险降低,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,支持咖啡因,支持安慰剂,Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary
13、 in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,32,高级教学,BPD的降低可能源于撤机时间的提前,-4,-2,0,2,4,支持咖啡因,支持安慰剂,22. Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,33,高级教学,34,高级教学,3天内早期治疗组优势更明显,支持咖啡因,支持安慰剂,脑瘫
14、,22. Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,35,高级教学,CAP研究总结,平均3天开始接受咖啡因治疗，如AOP反复可采用辅助通气，3天内早期治疗组优势更明显 两组用药停止时间平均为纠正胎龄34周，平均使用咖啡因时间为37天 咖啡因显著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤机时间的提前 咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益 CPAP组、上机组
15、使用咖啡因同样全面获益 咖啡因治疗AOP安全有效,36,高级教学,内容目录,呼吸中枢发育和AOP的相关性 AOP的监测和治疗 咖啡因在AOP治疗中的更多获益 咖啡因中国上市临床问题总结,37,高级教学,咖啡因临床问题总结,咖啡因使用适应症 治疗方案 疗效判断 使用时间 使用注意事项及副作用,38,高级教学,早产儿咖啡因使用适应症,早产儿呼吸暂停 频繁发作（每小时发作23次以上者） 每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者，必需 立即开始治疗 孙眉月, 极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2 帮助早产儿撤离呼吸机（撤机前应用） 早期应用（生后3天内）降低早产儿并发症,39,
16、高级教学,咖啡因协同呼吸机治疗,上机的患儿同样应尽早给与咖啡因的治疗，可帮助患儿提前撤机，以降低BPD的发生率 使用咖啡因以后，患儿可能存在自主呼吸，需根据实际情况调整呼吸机参数,Barbara Schmidt, et al . Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2006 :2112-2121.,40,高级教学,NRDS欧洲指南,41,高级教学,咖啡因推荐治疗方案,使用方法：口服或静脉给药（0.5-2h达峰浓度）,负荷剂量 静脉注射(30分钟)枸橼酸咖啡因20mg/kg
17、(相当于咖啡因10mg/kg),+,枸橼酸 10mg,=,枸橼酸咖啡因 20mg,咖啡因 10mg,24小时后,维持剂量 每天静脉输注(10分钟)或口服枸橼酸咖啡因5mg/kg) (相当于咖啡因2.5mg/kg),42,高级教学,高剂量可能具有更好的有效性？,比较三种不同负荷量咖啡因（30mg,/kg 15mg/kg, 3mg/kg），发现二组高剂量组呼吸暂停明显减少（与低剂量组比较） Steer PA, Flenady VJ, Shearman A et al (2003) Peri-extubation caffeine in preterm neonates: a randomized
18、dose response trial. J Paediatr Child Health 39(7):511515 比较高剂量 40 mg/kg caffeine (followed by 20mg/kg every 24 h) 与标准剂量10 mg/kg(followed by 5 mg/kg every 24 h)，高剂量组撤机失败率低，机械通气时间缩短 ，撤机后呼吸暂停发生率低 Steer PA, Flenady V, Shearman A et al (2004) High dose caffeine citrate for extubation of preterm infants:
19、 a randomized controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 89(6):499503,43,高级教学,治疗AOP疗效判断,用药2-7天后 AOP发作次数减少或消失 Cochrane Database of SystematicReviews 2001. CD000140 Erenburg研究设计以AOP发作次数减少50%以上或消失为有效,Erenburg A. et al. Pharmacotherapy. 2000;20(6):644-652,44,高级教学,呼吸暂停,AOP,45,高级教学,咖啡因治疗AOP需同时纠正继发
20、因素,Steven Michael Sale, et al. Neonatal apnea. Best Practice 170:1097-1105,46,高级教学,咖啡因持续使用时间,推荐使用至少至纠正胎龄34周或用药后5-7天未发生呼吸暂停（CAP研究） 早期及近期研究提示：大多数早产儿在纠正胎龄37-40周呼吸暂停和心动过缓消失，对超低儿可能延长到纠正胎龄43周 Darnall RA ，Pediatrics. 1997;100(5):795 801， Henderson-Smart DJ， Paediatr J. 1981;17(4):273276 Ramanathan R et al，
21、JAMA. 2001;285(17):2199 2207 ，Bakewell-Sachs S, Pediatrics. 2009;123(5）,47,高级教学,使用注意事项及副作用,咖啡因通过CYP1A2代谢，早产儿体内的细胞色素P450系统尚不成熟，咖啡因的代谢和排泄都很慢，主要以原型经肾脏排泄，半衰期长达100h，严重肾功能受损应减量；随着纠正胎龄的增加，代谢能力增强，咖啡因的半衰期逐渐缩短 治疗的有效血浓度与出现毒付作用浓度相差大，无需监测血浓度,48,高级教学,使用注意事项及副作用,早产儿中茶碱的代谢途径包括N-去甲基化反应，约10%的茶碱在肝脏内代谢为咖啡因，不建议咖啡因与茶碱类同时
22、使用 副作用极其少见（与氨茶碱比较） 呼吸、心率加快 呕吐、喂养不耐受、胃排空延迟 颤抖、严重强直阵挛性惊厥 代谢：高血糖、低血钾、低血钙,49,高级教学,新生儿RIFLE肾功能分级,肾功能不全患儿中的应用,在严重肾功能受损的情况下，考虑到药物可能存在蓄积，应减少咖啡因日维持剂量，其剂量调整应依据血浆咖啡因测定结果,Zaccaria Ricci,et al. Neonatal rifle.Published by Oxford University Press,2013:2211-2214,50,高级教学,无需常规血药浓度监测,陈超, 早产儿呼吸暂停的防治,。小儿急救医学2003;10(4):
23、204-206,51,高级教学,咖啡因对系统功能作用与茶碱比较,Jacob V. Aranda, et al .Pharmacokinetic Profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea .The Journal of pediatrics 1979,94(4):663-668,52,高级教学,临床证实：咖啡因较少副作用,Henderson-Smart DJ ,et al, Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev ,2013,汇总分析证实：咖啡因治疗AOP更安全,53,高级教学,总结,早产儿呼吸中枢发育不成熟，AOP与呼吸中枢密切相关 刺激呼吸中枢是治疗的核心环节，药物治疗是AOP治疗的支柱 在药物治疗效果不够理想的前提下联合辅助通气，单纯的辅助通气对中枢的刺激不明显 枸橼酸咖啡因是目前唯一具有AOP治疗适应症的药物，治疗安全窗较大、对中枢的刺激更强，副作用小、一天一次给药、口服静脉均可，无需常规监测血药浓度 在辅助通气的过程中，同样应尽早使用枸橼酸咖啡因，优势明显，如自主呼吸应根据情况调整呼吸机参数,54,高级教学,Thank You,55,高级教学,