病毒性肝炎(2)课件.ppt

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1、1,病毒性肝炎,2, 甲型肝炎,HAV经口胃肠道血流（病毒血症）肝脏复制经胆汁排入肠道经粪便排出 免疫介导肝损 NK细胞 CD8+T细胞 HAV直接损伤肝细胞有关,杀伤肝细胞,3, 乙型肝炎,HBV经皮肤黏膜血流肝脏（及其他器官）复制血流免疫系统（T/B淋巴细胞）细胞/体液免疫病毒清除 HBV感染的自然病程复杂、多变 临床类型：病原携带状态、隐性感染、显性感染（急性、慢性、淤胆型、重型、肝硬化）,4,5,6, 乙型肝炎,HBV在体内的复制过程 有一个逆转录过程：HBVDNA进入细胞核形成共价闭合环状DNA（cccDNA），以cccDNA为模板合成前基因组mRNA，前基因组mRNA进入胞浆作为模

2、板合成负链DNA，再以负链DNA为模板合成正链DNA，两者形成完整的HBV DNA。,7,8, 乙型肝炎,HBV损伤肝细胞的机理： 以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞致病性。 由于机体免疫反应不同，导致临床表现不同 围生期感染：易发生免疫耐受，无症状携带者 免疫功能正常：常表现为急性肝炎 免疫功能低下：常表现为慢性肝炎 免疫功能亢进：常表现为重型肝炎,9,10, 乙型肝炎,乙肝的肝外表现主要是免疫复合物引起 乙肝慢性化：免疫耐受；免疫抑制；遗传因素 慢性HBsAg携带：如婴幼儿时期感染，由于免疫耐受；成年时期感染与遗传有关 乙肝后肝癌：HBV与人体染色体的整合； HBxAg有关；原癌

3、基因被激活，抑癌基因被抑制,11, 丙型肝炎,自然史： 与HBV感染类似，自然病程复杂、多变 临床类型：病原携带状态、隐性感染、显性感染（急性、慢性、淤胆型、重型、肝硬化） 急性病人病情轻，预后好 慢性化高，且与年龄、性别有关,12, 丙型肝炎,急性HCV感染：可能是HCV直接致病作用 慢性HCV感染： 病毒的细胞毒作用 免疫介导 肝内以CD8+浸润为主（细胞免疫损伤） HCV感染者有许多自身免疫性疾病的表现，且短期激素治疗可以降低转氨酶水平 细胞凋亡,13, 丙型肝炎,极高的慢性率是HCV感染的一个明显特征 HCV的高度变异性 HCV对肝外细胞的泛嗜性 HCV在血中滴度低，免疫应答水平低，

4、易产生免疫耐受 丙肝后肝癌：慢性化引起,14, 丁型肝炎,CD8+ T细胞攻击 宿主免疫在肝细胞损伤过程中起重要作用 HDV复制过程及其表达产物对肝细胞有直接损伤作用，有待于进一步证实。,15, 戊型肝炎,HEV在体内的定位以及感染过程尚未完全弄清 HEV经口胃肠道血流(病毒血症)肝脏复制排入血液和胆汁经粪便排出 细胞免疫反应 细胞毒性T淋巴细胞（CTL） NK细胞,16,病理解剖,17, 急性肝炎,全小叶性病变 肝细胞肿胀、水样变性及气球样变 嗜酸性变、凋亡小体形成 散在的点、灶状坏死 窦库普弗细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多 汇管区呈轻至中度炎症反应,18,图1 汇管区炎细胞浸润，向肝

5、实质溢出。无界面炎症。 图2 肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉积，毛细胆管淤胆。 图3 腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。 图4 终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。,急 性 肝 炎,19, 慢性肝炎,炎症坏死 点、灶状坏死，融合坏死 碎屑坏死（PN）：分为轻、中、重度 桥接坏死（BN）：分3类 汇管区-汇管区（P-P）BN 汇管区-小叶中央区（P-C）BN 中央-中央（C-C）BN 纤维化 分为14期（S14）,20,表 慢性肝炎病变的分级、分期,根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（Grade，G）和14期（Stage，S）,21,

6、慢性肝炎的程度划分,轻度慢性肝炎：G12，S02 中度慢性肝炎：G3，S13 重度慢性肝炎：G4，S24,22,汇管区静脉分支,图 慢性肝炎 （大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）,胆管,23, 重型肝炎(肝衰竭),急性重型肝炎 一次性坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死 存活肝细胞的重度变性 亚急性重型肝炎 肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2。 肝小叶周边可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕。 小胆管增生和淤胆 慢性重型肝炎 在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死，部分病例可见桥接及碎屑状坏死。,24,图 急性重型肝炎 1.坏死带扩大，形成VP间的桥联

7、坏死。 2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织,1,2,25,图 亚急性重症肝炎 （肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症）,26,图 慢性重型肝炎 （坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡小体）,27, 肝硬化,活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症 纤维间隔内炎症 假小叶周围碎屑坏死 再生结节内炎症病变 静止性肝硬化 假小叶周围边界清楚 间隔内炎症细胞少 结节内炎症轻,28,肝纤维化,图 无肝硬化时的纤维间隔,图 汇管区纤维化 （胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕。）,29,图 肝

8、硬化（大体照片）,图 肝硬化（大体照片 小视野）,图 肝硬化（染色后低倍镜照片）,30,病理生理,31, 黄疸,以肝细胞性黄疸为主 肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成、炎症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。 肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。,32, 肝性脑病,发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果。 血氨及其它毒性物质的潴积 氨基酸比例失调 假性神经递质假说 -氨基丁酸（GABA） 常见诱因 上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等。,33, 出血,肝脏合成凝血因子减少 骨髓造血系统受到抑制 DIC及继发

9、性纤溶 胃黏膜广泛的糜烂和溃疡 门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂,34, 肝肾综合征,功能性肾衰 肾血管痉挛 肾内血液分流 诱因 有消化管出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等,35, 肝肺综合征,慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺综合征。 原因：肺内毛细管扩张，影响气体交换功能。,36, 腹水,醛固酮分泌过多导致钠潴留 利钠激素的减少导致钠潴留 门脉高压 低蛋白血症 肝硬化结节压迫血窦， 使肝淋巴液生成增多,37, 继发感染,机体免疫力减退 中性粒细胞功能异常 血清

10、补体、纤维连接蛋白、调理素等低下 侵入性诊疗操作的增加 肠道微生态失调,38,临床表现,39,潜伏期,各型肝炎潜伏期 甲型 乙型 丙型 丁型 戊 型 范围（d） 1545 30180 15180 28140 1563 _ 平均（d） 30 90 40 未定 42 _,40, 急性肝炎,急性黄疸型肝炎：甲、戊型多见，总病程14个月 黄疸前期（平均57d）：发热、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色加深，转氨酶水平升高 黄疸期（26周）：皮肤巩膜黄染，肝脏肿大伴有压痛，浓茶样尿，转氨酶升高及血清胆红素升高 恢复期（12月）：黄疸渐退，症状消失，肝脾回缩，肝功能复常,41,急性无黄疸型肝炎 起病较缓，无

11、黄疸，其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似、但较轻。 可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种。 由于无黄疸而不易被发现，而发生率则高于黄疸型，成为更重要的传染源。 易转为慢性,42,各型特点,甲、戊型常有发热，戊型黄疸前期长，病情较重，病程长，如妊娠期或HBV感染者患戊肝，易发展为重肝，预后差，孕妇病死率高 乙型部分有血清病样症状，大部分完全恢复 丙型病情轻，多表现为无黄疸型肝炎，但易转为慢性,43,各型特点,急性丁型肝炎表现取决于HBV感染状态 如HDV与HBV同时感染，表现与急性乙肝相似，预后良好，可见ALT双峰升高 如HDV与HBV重叠感染，病情较重，病程长，预后差,44, 慢性肝炎,急性肝炎

12、超过6个月，仍未痊愈； 原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg 携带史而因同一病原再次发病者； 虽无肝炎病史或发病日期不明确，但有慢性肝病体征、或实验室证据、或病理学证据； 慢性肝炎仅见于乙、丙、丁型肝炎,45, 慢性肝炎,慢性病毒性肝炎的临床表现 活动期主要表现为：乏力、倦怠、下肢酸软；纳差、腹胀、肝区隐痛等消化系症状；可有黄疸、肝脾肿大 ； 可有面色灰暗、肝掌、蜘蛛痣（慢性肝炎体征）；少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎等；化验：ALT反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严重者白蛋白减少 为反映肝功能损害程度，慢性肝炎临床上可分为：轻、中、重度。,46, 慢性肝炎,轻度慢性肝炎 病情轻，

13、可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大。 肝功能指标仅1或2项轻度异常。 中度慢性肝炎：居于轻度和重度之间 重度慢性肝炎 有明显或持续的肝炎症状，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，进行性脾肿大， 肝功能持续或反复明显异常。,47, 重型肝炎（肝衰竭）,各种肝炎病毒均可引起，发生率低，占0.2%0.5%，病死率高。 病因及诱因复杂: 重叠感染、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染等。,48, 重型肝炎（肝衰竭）,重型肝炎的临床特征性表现 症状：极度乏力；消化道症状进行 性加重，尤其出现频繁恶心、呕吐及顽固呃逆； 中毒性鼓肠 体征：黄疸迅速进行性加深（每天上

14、升 17.1 mol/L或大于正常值10倍）；肺肝浊音界进行性缩小,49, 重型肝炎（肝衰竭）,重型肝炎的临床特征性表现 并发症：出血倾向进行性加重，后期消 化道大出血；感染；后期可出现肝肾 综合征；可出现肝性脑病表现 实验室检查：酶胆分离；凝血酶原 时间明显延长，凝血酶原活动度40%。,50,急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）： 又称暴发型肝炎（fulminant hepatitis） 特征:发病多有诱因。起病急，发病2周内出现度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群。本型病死率高，病程不超过三周。,根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可分为四类：,51,亚急性肝衰

15、竭（subacute liver failure, SALF）: 又称亚急性肝坏死。 起病较急，发病15d26周内出现肝衰竭症候群。 脑病型: 首先出现度以上肝性脑病者。 腹水型: 首先出现腹水及相关症候者。 晚期可有难治性并发症: 脑水肿，消化道大出血，严重感染，电解质紊乱及酸碱平衡失调，肝肾综合征。 白细胞升高，Hb下降，低胆固醇，低胆碱酯酶。 本型病程较长，常超过3周至数月。 容易转化为慢性肝炎或肝硬化。,52,慢加急性（亚急性）肝衰竭 （acute-on-chronic liver failure, ACLF）： 是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。 慢性肝衰竭（chronic

16、liver failure, CLF）： 是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。,53,分期：根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性（亚急性）肝衰竭分为早期、中期和晚期。 早期： 极度乏力，明显厌食、腹胀等严重消化道症状； 黄疸进行性加深（TB171mol/L或每日上升17.1mol/L）； 有出血倾向，30PTA40； 未出现肝性脑病或明显腹水。,54,中期：肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者： 出现度以下肝性脑病和/或明显腹水； 出血倾向明显（出血点或瘀斑）， 且20PTA30。,55,

17、晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者： 有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大 出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等； 出现度以上肝性脑病； 有严重出血倾向（注射部位瘀斑等）， PTA20。,56,图 瘀斑（手）,图 瘀点（腹部）,57, 淤胆型肝炎,亦称毛细胆管炎型肝炎。 有梗阻性黄疸表现：皮肤瘙痒，大便颜色变浅 巩膜、皮肤黄染重 消化道症状较轻 肝脾肿大多见 肝功能检查血清总胆红素明显升高，以直接胆红素为主，-GT或ALP等升高。ALT,AST升高不明显，PT无明显延长，PTA60。,58,淤胆型肝炎,急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但症状轻。 慢性淤

18、胆型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上发生。 应与肝外梗阻性黄疸鉴别。,59, 肝炎肝硬化,根据肝脏炎症情况分为两型 活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，常有转氨酶升高、白蛋白下降。 静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性。,60,根据肝组织病理及临床表现分为两型,代偿性肝硬化 早期肝硬化，属Child-Pugh A级 无明显肝功能衰竭表现 无腹水、肝性脑病或上消化道出血,失代偿性肝硬化 中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级 有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白35g/L，A/G1.0，胆红素35mol/L，凝血酶原活动度60%。 有腹水、肝性脑病及上消化道出血,61

19、, 特殊人群的肝炎,小儿病毒性肝炎 多为隐性感染 急性肝炎多为急性甲型黄疸型，预后好 感染HBV后易成为HBsAg携带者 小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻。,62,老年病毒性肝炎 老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见。 慢性多见，黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长。 淤胆型较多见，合并症较多。 重型肝炎比例高，病死率较高。,63,妊娠合并肝炎 病情较重，尤其以妊娠后期为严重 消化道症状较明显，产后大出血多见 较易发展为肝衰竭，病死率较高 对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）,64,实验室检查,65, 肝功能检查,血清酶测定 ALT：反映肝细胞功能的最常用指标。 AST：存在于线粒体中

20、，意义与ALT相同。 ALP：肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高。 -GT：肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高。 CHE：提示肝脏储备能力，肝功能有明显损害时可下降。,66,胆红素测定 黄疸型肝炎患者血清胆红素升高 重型肝炎患者血清总胆红素常超过171mol/L 血清胆红素升高常与肝细胞坏死程度相关 血清蛋白测定 慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时血清白蛋白浓度下降 血清球蛋白浓度上升 白蛋白/球蛋白（A/G）比例下降甚至倒置,67,PT测定：PTA40%或PT延长一倍以上时提示肝损害严重。 血氨浓度测定：重型肝炎，肝性脑病患者可升高。 肝纤维化

21、指标 HA：敏感性较高。 PC-：持续升高提示病情恶化并向肝硬化发展。 -C：与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性。 LN：反映肝纤维化的进展与严重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原发性肝癌时明显增高。,68, 肝炎病毒标志物检查,甲型肝炎 抗-HAV IgM：早期诊断HAV感染的血清学指标，阳性提示存在HAV现症感染。 抗-HAV IgG：保护性抗体，阳性提示既往感染。,69,乙型肝炎,HBsAg与抗-HBs HBsAg阳性表明存在现症HBV感染。 HBsAg阴性表明排除HBV感染或有S基因突变株存在。 抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。 抗-H

22、Bs阴性说明对HBV易感。 HBV感染后可出现HBsAg和抗-HBs同时阴性，即“窗口期”，此时HBsAg已消失，抗-HBs仍未产生。,70,HBeAg与抗-HBe HBeAg持续阳性表明存在HBV活动性复制，提示传染性较大，容易转为慢性。 抗-HBe持续阳性 HBV复制处于低水平，HBV DNA和宿主DNA整合。 前C区基因变异，不能形成HBeAg。,乙型肝炎,71,HBcAg与抗-HBc HBcAg常规方法不能检出，阳性表示血清中存在Dane颗粒，HBV处于复制状态，有传染性。 抗-HBc IgM高滴度提示HBV有活动性复制，低滴度应注意假阳性。 仅抗-HBc IgG阳性提示为过去感染或现

23、在的低水平感染。,乙型肝炎,72,HBV DNA 病毒复制和传染性的直接指标。 定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。,乙型肝炎,73,图 肝细胞细胞质内大量HBsAg （HBsAg免疫组化染色400）,图 肝细胞核内大量HBcAg （HBcAg 免疫组化染色400 ）,组织中HBV标志物 检测肝组织中HBsAg、HBcAg及HBV DNA，可辅助诊断及评价抗病毒药物的疗效。,74,丙型肝炎 抗-HCV是存在HCV感染的标志。 抗-HCV IgM持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性。 抗-HCV IgG可长期存在。 HCV感染后12周即可从血中检出HCV RNA，

24、治愈后则很快消失。,75,丁型肝炎,HDAg和抗-HDV HDAg、抗-HDV IgM阳性有助于早期诊断。 持续高滴度的抗-HDV IgG是识别慢性丁型肝炎的主要血清学标志。 HBV和HDV同时感染时，抗-HBc IgM和抗-HDV同时阳性。 重叠感染HBV和HDV时，抗-HBc IgM阴性，抗-HDV阳性。 HDV RNA：阳性是HDV复制的直接证据。,76,戊型肝炎 抗-HEV IgM和抗-HEV IgG均可作为近期感染HEV的标志。 用RT-PCR法检测粪便中的HEV RNA已获得成功，但尚未作为常规。,77,表 肝炎病毒标记物,78, 肝活体组织检查,急性肝炎以炎症、变性、坏死为主。

25、慢性肝炎除了炎症、坏死外，有不同程度的纤维化，甚至发展为肝硬化。 肝活检检查能准确判断慢性肝炎患者所处的病变阶段及预后。同时可进行原位杂交和原位PCR确定病原及病毒复制状态。,79, 其他实验室检查,血常规检查 急性肝炎初期白细胞正常或略高，黄疸期白细胞减少，淋巴细胞相对增多，偶可见异型淋巴细胞。 肝炎肝硬化伴脾功能亢进时可有三系减少。 尿常规检查 尿胆红素和尿胆原测定：肝细胞性黄疸时两者均阳性，梗阻性黄疸以前者为主，溶血性黄疸以后者为主。 深度黄疸或发热患者，尿中可出现蛋白质、红细胞、白细胞或管型。,80,超声检查 动态地观察肝脾的形态、大小、血管分布情况 观察胆囊大小、形态，胆囊壁的厚薄

26、探测有无腹水、有无肝硬化 显示肝门部及后腹膜淋巴结是否肿大,81,并 发 症,82, 急性肝炎,胆囊炎：多由B超发现，常无临床表现。 心电图异常：主要是节律、T波改变，均为一过性，随肝炎的恢复而恢复。 HBV或HCV相关性肾炎。 急性丙肝则常有自身免疫性损害。,83, 慢性肝炎,消化系统：胆道炎症、胰腺炎、胃肠炎等。 内分泌系统：糖尿病等。 血液系统：再生障碍性贫血、溶血性贫血等。 循环系统：心肌炎、结节性多动脉炎等。 泌尿系统：肾小球肾炎、肾小管酸中毒等。 皮肤：过敏性紫癜等。 肝硬化及肝细胞癌：在我国，乙型肝炎是肝硬化和肝细胞癌的主要病因，其次为丙型肝炎。,84, 重型肝炎,肝性脑病：不同程度的精神神经症状及体征。 出血：皮肤黏膜、消化道出血及颅内出血，以皮肤及消化道出血为常见。 肝肾综合征：少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调等。 继发感染 菌血症、肺炎、腹膜炎等。 感染症状常不典型，血白细胞轻度增高。 自发性腹膜炎多见，仅半数患者有腹部压痛、反跳痛，腹水培养细菌阳性率较低。,85,其他 电解质紊乱和酸碱平衡失调 急性呼吸窘迫综合征 低血糖 心血管和血流动力学异常 脑水肿 多器官功能衰竭,86, 淤胆型肝炎,脂溶性维生素缺乏症 胆汁性肝硬化,