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1、时辰药理学及其临床应用一、时辰药理学概述1.生物节律性：人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放，物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行。人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。2.人体生命活动的节律性：生命活动周期节律呼吸昼快夜慢体温早26点偏低，下午56点偏高血压白天活动时高，夜间睡眠时低尿液量昼多夜少胃酸分泌昼多夜少物质代谢昼快夜慢促甲状腺素分泌凌晨24点最高，下午68点最低促肾上腺皮质激素分泌凌晨六点最高，午夜24点最低肾上腺皮质激素上午八时为峰值，晚上1012点为低潮期雌激素分
2、泌排卵开始最高峰，排卵后78天形成第二高峰，以后逐渐下降孕激素分泌排卵开始逐渐增加，排卵后78天黄体成熟时达最高峰，以后逐渐下降3.人体病理变化节律性：病理变化周期节律咯血多发生在69点或1824点心肌梗死早上6点9点脑血栓凌晨1点5点哮喘较常发生在夜间或清晨肿瘤细胞增殖细胞周期：G1期数小时数天，S期8小时，M期0.52.5小时4.时辰药理学：也叫时间药理学，是研究药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化的一门科学，从时辰的角度研究生物体昼夜节律对药物作用的影响，和药物对生物体昼夜节律的影响。5.时辰药理学研究内容：临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗效和毒副作用分
3、开，使疗效最好而毒副作用最低。二、机体节律性对药动学的影响（时间与药代动力学的关系）1.药物吸收的时间性差异人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。因此服用这些药物，尤其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异（1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM6AM血浆游离药物最高。（2）安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午，最低值在早晨。3.药物代谢的时间性差异动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性，与药物反应方面的差异有关。（1）健康人仰卧位肝血流量呈昼夜节律性，
4、8AM肝血流量最高.（2）咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。（3）安定和N-去甲基安定在9AM水平较高。（4）吲哚美辛代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最高。4.药物排泄的时间性差异肾小球滤过率、肾血流量、尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律性，在相应活动期肾功能较高。（1）苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。（2）亲水性药物（如阿替洛尔）的肾排泄活动期较快。（3）顺铂于6AM给药，肾排泄增加。三、机体节律性对药效学的影响（时间与药物毒性的关系）许多药物作用于神经系统、心血管系统，激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都具有昼夜节律变化，即时间毒性。（1）普萘洛尔（心得安）黑夜注射其毒
5、性比白天强；（2）环磷酰胺在7AM给药致畸作用最强，而1AM最弱；（3）氮芥致畸作用则以7PM最强，7AM为最弱。四、利用时辰药理学选择最佳服药时间药物的时间治疗：根据药物作用的时间规律，结合病人的生理和病理过程的节律，选择最佳时间给药。1.皮质激素类药物给药时间：清晨一次给药。给药原理：肾上腺皮质分泌肾上腺皮质激素有昼夜节律性，早上68点是肾上腺皮质分泌激素的高峰期，然后逐渐下降晚上1012点处于低潮期。在分泌高峰期一次给予全日皮质激素总剂量，不但可以增强其疗效，而且减少了对机体内源性分泌的抑制。2.平喘药：茶碱缓释片、孟鲁司特等给药时间：在睡前服用1次（午夜给药效果最佳）。给药原理：哮喘患
6、者的通气功能具有明显的昼夜节律性，白天气道阻力最小，凌晨02时最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情恶化。3.抗组胺药：赛庚啶给药时间：早晨用药。给药原理：赛庚啶早上7点服用疗效可维持1517小时，而17点服用药效仅维持68小时。注意：抗组胺具有嗜睡副作用，驾驶人员和高空作业人员还是应该睡前服用。4.他汀类降脂药给药时间：晚上服药。给药原理：他汀类药物通过抑制羟甲基戊二酰A（HMG-CoA）还原酶，而阻碍肝内胆固醇的合成，同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成，所以晚上给药比白天给药更有效。5.解热镇痛药：阿司匹林、吲哚美辛给药时间：早上给药。给药原理：阿司匹林、吲哚美辛等7AM服药，血药浓度高，达峰时间短；而7PM服药则血药浓度低，达峰时间长。6.抗肿瘤药（1）阿糖胞苷治疗白血病时811点给予最大剂量，20点23点给予最小剂量；两种抗癌药物先后顺序给予。给药原理：按照癌细胞增殖周期各期对抗癌药敏感性差异给药（阿糖胞苷作用于肿瘤细胞S期，抑制DNA合成）；（2）两种抗癌药按先后顺序给予，如先用长春新碱624小时后再用环磷酰胺。给药原理：两种抗癌药按先后顺序给予，一种药物杀伤增殖周期的癌细胞，而处于延长期的细胞群大进入增殖周期，使得第二种药能够更多地杀死癌细胞。