HPMC对单层及双层缓释骨架制剂体外释放的研究[1]资料.docx

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1、HPMCt单层及双层缓释骨架制剂体外释放影响因素研究、 . 一、 、.、杨亚鹏，王梦圆，郭旻彤（郑州大学药学院,河南郑州450001）摘要：目的 考察HPMC作为亲水凝胶骨架材料和调控层材料对骨架型缓释制 剂体外释放的影响。方法以盐酸地尔硫卓为水溶性模型药物，HPMC为亲水 凝胶骨架材料，分别制备盐酸地尔硫卓缓释片和具有调控层的双层骨架片，考察HPMC作为凝胶骨架材料和调控层材料对水溶性药物缓释制剂体外释放的影响。结果 增加HPMC的黏度及用量可以减慢药物释放，但具有一定的限度；联合 应用CMC-Na为骨架材可以显著减慢药物释放，达到 24小时持续释放；当以 HPMC和EC为调控层辅料制备双层

2、骨架片时，增加调控层的重量及HPMC的比例，能减慢药物释放，尤其减少了前期突释现象。结论 HPMC的黏度、用量、与稀释剂的配伍及与骨架材料的联合应用等对药物的释放影响较大；在缓释片的基础上加上一层不含药物的调控层制备双层骨架片，可以有效控制缓释药物前期释放过快，改变药物释放规律。关键词：羟丙基甲基纤维素；缓释片；双层片* . . . ,、 . . . . 一 . .通讯作者：郭旻彤，男，教授，硕士生导师，研究方向：缓控释制剂及产业化研究。E-mail：Effect of the release of hydroxypropylmethyl cellulose onsustained-relea

3、se tablets and bilayer tablets Mintong Guo* ， Yapeng Yang( School of Pharmacy， Zhengzhou University， Zhengzhou 450001)ABSTRACT : Objective TO study the influence of vitro release of HPMC as hydrophilic matrix materials on sustained-release tablets and bilayer tablets. Methods Diltiazem Hydrochloride

4、 as water-solube model drug, HPMC as basic matrix materials, to prepare the diltiazem sustained-releasetablets and bilayer tablets, examine the behavior of the drug release . ResuletsThe diluents and the viscosity and amount of HPMC can influence the release of drug to some degree, the pressure had

5、a few effects on drug release. The significant effect was observed when the application of HPMC together with CMC-Na, so as up to 24 hours continuous release; When HPMC as control layer material to prepare the bilayer tablet, increase the quality of control layer and the proportion of HPMC can decre

6、ase the drug release , especially in reducing the initial burst releaseC. onclusion The viscosity 、 amount of HPMC ,the interaction with diluents, and the combination with other matrix material has a big impact on the drug release; Prepare the bilayer tablet with a control layer on the basis of the

7、sustained-release tablet , can effectively control the drug release.KEY WORDS: Hydroxypropylmethyl cellulose; Sustained-release tablets ;Bilayer tablets羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose ， HPMC) 是一种国内外广泛应用的非离子型纤维素醚类辅料， 为白色或乳白色的纤维状颗粒或粉末， 无 臭，无味，在冷水中溶解形成澄明或乳白色具有黏性的胶体溶液1 。其分子量不同，黏度也不同，性质也不同。在药物制剂中根

8、据其不同性质可用作黏合剂、增稠剂、助悬剂、成膜剂、包衣材料2 、亲水凝胶骨架材料3 、混合骨架材料、胶囊材料 4等。高粘度级别的 HPMC （如 K4M 、 K15M 、 K100M ）遇水能迅速水化膨胀形成凝胶层5 ， 控制药物释放， 且理化性质稳定， 释药特性不受胃肠道pH值的影响，在缓、控释骨架制剂中具有广泛应用。由于受到 HPMC 水化速度的影响， HPMC 骨架片，尤其是水溶性药物的HPMC 骨架片，存在着前期药物释放速度过快，药物释放曲线呈现出 Higuchi 方程的特征。 为了控制水溶性药物骨架片的前期释放速度， 包衣和添加不溶性辅料等方法被用来延缓药物前期释放； 此外， 双层片

9、由于减少骨架片的释放面积， 也被用来缓解水溶性药物骨架片前期释放过快的问题。 姜庆伟 6 等人以酒石酸美托洛尔为活性药物， 在酒石酸美托洛尔骨架缓释片的基础上， 加上以一层以HPMC为主要成分的调控层， 通过控制调控层的溶解和溶蚀时间来调节药物释放从而制备出了具有调控层的新型双层骨架片，从而到达24 小时均匀释放药物。虽然文献中有大量有关HPMC 的研究， 但是研究 HPMC 与不同辅料组合及不同辅料的双层片的组合， 从而延缓水溶性药物骨架片前期释放速度过快的研究较少，通过研究HPMC 骨架片和双层骨架片中不同辅料的配比为水溶性缓释骨架片的研究和应用提供基础。但在双层片调控层的应用没有深入的了

10、解。 鉴于 HPMC 的缓释片的局限性，有必要研究双层片的释放规律，尤其是不同辅料对药物释放的影响。为研究HPMC 作为骨架材料和调控层材料对药物释放的影响，本研究选用盐酸地尔硫卓为水溶性的模型药物，制备盐酸地尔硫卓缓释片，考察HPMC 对作为亲水凝胶骨架材料及联合应用 CMC-Na 为骨架材料时对缓释制剂体外释放的影响；并在缓释片的基础上， 加上一层以HPMC 和 EC 为主要成分的调控层制备双层片，考察 HPMC 作为调控层材料对药物释放的影响。 以较少缓释药物前期突释现象，获得制备工艺简单， 释放良好的水溶性药物缓释制剂的处方模型， 为更多水溶性药物的研究和开发提供参考。1 仪器与材料1

11、.1 仪器AR 223-CN 电子天平（奥豪斯仪器（上海）有限公司） ； AUW 120D 电子天平 （岛津） ； DHG-9070 电热鼓风干燥箱 （上海一恒科学仪器有限公司） ； HB43-S 卤素水分测定仪（METTLER TOLEDO 仪器（上海）有限公司） ； Agilent 8453型紫外 - 可见分光光度计（ Agilent 公司） ； RC-6 溶出度测试仪（天津市国铭医药设备有限公司） ； ZP-17 旋转式压片机（上海天峰制药设备有限公司）1.2 材料盐酸地尔硫卓原料药（上海金洹化工有限公司，批号：201009201） ；羟丙基甲基纤维素（HPMCK4M， HPMC K10

12、0M , 上海Colorcon）； 乙基纤维素 （EC 7FP）一水乳糖（美国Foremost） ；羧甲基纤维素钠（CMC-Na ，安徽山河药辅） ；聚乙烯叱咯烷酮（PVP K30,德国BASF）;硬脂酸镁（湖州展望）2 实验方法2.1 盐酸地尔硫卓缓释片与双层片的制备含药层颗粒的制备： 称取处方量的主药和辅料，等量递加混合均匀，加入PVP K30的水溶液制软材，制粒，干燥，整粒，力口入硬脂酸镁混匀，即得。调控层颗粒的制备：将处方量的辅料混合均匀，加入 PVP K30 的水溶液制软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。将含药层颗粒置于压片机中压片，即得盐酸地尔硫卓缓释片，规格 90mg

13、，片重240mg;将含药层颗粒置于冲模中进行预压片，再将调控层颗粒置于其上， 再次压片，即得盐酸地尔硫卓双层缓释片。2.2 体外分析方法的建立2.2.1 标准曲线的制备精密称取盐酸地尔硫卓原料药适量置于容量瓶中，用蒸馏水为溶剂溶解并定量稀释为100仙g/ml的标准储备液。再将标准储备液定量稀释为 0.5、1、2、4、 6、8、10、12、14g/m的系列溶液，于236nm波长处测定吸光度 A以吸光度 A对相应的浓度（C, Ng/m）作线性回归处理，得标准曲线的回归方程为：C= 18.851A+0.0493,R2=0.9999，结果表明：盐酸地尔硫卓在0.5032-14.0896仙g/mfi浓度

14、范围内线性良好。2.2.2 体外释放度的测定【7】取盐酸地尔硫卓缓释片，采用溶出度测定法第一法装置，照释放度测定法第一法操作。以水900ml为释放介质，转速100rpm,依法操作，分别在第1、2、 4、6、8、12小时取溶液10ml,并同时在操作容器中补加相同体积的释放介质。 溶液经0.8um滤膜过滤，弃去初滤液，将滤液稀释至相应浓度后，照紫外分光光 度法，在236nm波长下测定吸光度，依据标准曲线计算出不同时间药物释放的浓 度及累积释放度。2.3 HPMC 作为骨架材料对缓释制剂释放的影响因素本研究以HPM3骨架材料，盐酸地尔硫卓为模型制备骨架型缓释片。分别从HPMC勺黏度、用量、与稀释剂的

15、配伍、硬度和 HPMC与CMC-Na为混合骨 架材料应用时对缓释制剂释放的影响。2.3.1 HPMC 的规格对药物释放的影响选用 HPMC K4M 、 K100M 为骨架材料，用量为片重的20%，以乳糖为稀释剂，制备缓释片。测定相应时间点的释放度，考察药物释放行为。2.3.2 HPMC 的用量对药物释放的影响选用 HPMC K100M 为骨架材料，乳糖为稀释剂，分别以 HPMC K100M 用 量为 20%、 30%、 40%时制备缓释片。测定相应时间点的释放度，考察药物释放行为。2.3.3 不同稀释剂对药物释放的影响以 HPMC K100M 为骨架材料，用量为40%，分别以乳糖和微晶纤维素（

16、 MCC ）为稀释剂制备缓释片，测定相应时间点的释放度，考察药物的释放行为。2.3.4 不同压力对药物释放的影响选择同一处方，分别在不同压力下压片，使硬度为50N、 70N、 90N,测定相应时间点药物的释放度，考察药物释放行为。2.3.5 HPMC 与 CMC-Na 联合应用时对缓释制剂的影响将 HPMC K100M 与 CMC-Na 联合应用为骨架材料， MCC 为填充剂， 制备 缓释骨架片。固定HPMC K100M 的用量为40%，改变CMC-Na 的比例为5%、10%、 18.5%，考察药物的释放行为。之后固定CMC-Na 的比例为 20%，改变HPMC K100M 的比例为 8.5%

17、、 13.5%、 18.5%、 23.5%,考察药物的释放行为。考 察两种骨架材料的相互作用对药物释放的影响。2.4 HPMC 作为调控层材料对双层片中药物释放的影响本研究在单层缓释片的基础上加上一层不含活性成分的调控层，制成缓释双层片，并通过改变调控层的处方和质量来改变调控层的溶解和溶蚀速率，以达到 控制药物速率的目的。为调节HPMC在调控层中的比例，选用水不溶性骨架辅料乙基纤维素 （EC） 和HPMC配伍，制备调控层处方颗粒，压制双层片，考察 HPMC作为调控层 材料对双层片中药物释放的影响。2.4.1 不同调控层的处方对药物释放的影响以表1中的含药层处方制备缓释片，以表2中的处方组成为调

18、控层，压制双 层片，使调控层质量占含药层质量的 10%、20%、40%,再分别考察调控层处方 中HPMC K100M为0、45%、95%时的双层片中药物的释放行为。表1:含药层处方组成Tablet 1 : Composition of the drug-containing layer formulation1API37.5HPMCK4M20Lactose38.5PVP K303MS1Total100表2:调控层处方组成Tablet 2: Composition of the control layer formulation234HPMCK100M04595EC95500PVP K30444

19、MSTotal1001001002.4.2 调控层的质量对药物释放的影响选择处方比例为45%的HPMC K100M为调控层，分别压制调控层质量占含 药层质量比例为10%、20%、40%的双层缓释片。考察调控层的质量对双层片药 物释放的影响。2.4.3 释药机制的考察将含药层缓释片和具有调控层的双层片的累积释放度与相应的时间，分别用采用零级动力学方程（Mt/Moo二Kt）、一级动力学方程（ln （1-Mt/Moo） =-Kt）和 Higuchi方程（Mt/Moo二Kt1/2）进行拟合，（其中Mt/M 为累积释放度，t为释放 时间）。根据相关系数的不同探讨药物释放机制。3结果与讨论3.1 HPMC

20、作为骨架材料对缓释制剂释放的影响因素HPMC骨架制剂中药物释放过程包括以下几个步骤 网：骨架制剂的润湿；亲 水材料的水化、膨胀及凝胶层的形成；已溶药物的扩散和凝胶层的溶蚀等。 药物 的释放速率的快慢往往是药物扩散和骨架溶蚀协同产生的综合效应。3.1.1 HPMC勺规格对药物释放的影响分别测定不同规格的HPMC （K4M,K100M）制备的亲水凝胶骨架片的释放 度。结果见图1.（图1和图3合并在一张图上看看如何？）100%8060402000246t /h81012-O-HPMC K4IMHPMC K100M图1:不同规格的 HPMC对药物释放的影响Fig.1 : The effect of t

21、he viscosity of HPMC on the drug release实验结果显示：随着 HPMC粘度的增加，药物的释放速率逐渐降低。这可 能是由于水溶性药物从亲水凝胶骨架片中的释放主要以扩散为主9 o高粘度级别的HPMC与低粘度的相比，形成的凝胶层粘度大、强度高，减慢了水溶性药物 通过凝胶层的扩散速率，也减缓了骨架溶蚀速率，从而减缓了药物的释放。3.1.2 HPMC的用量对药物释放的影响分别测定不同用量的HPMC K100M制备的缓释片的释放度，结果见图 2。20% -30% 一，一 40%e Sa el OR eyllalumuc图2:不同比例的HPMC K100M寸药物释放的影

22、响Fig.2 : The effect of the content of HPMC on the drug release实验结果表明：随着HPMC K100M处方比例的增加，药物的释放逐渐减慢这可能是由于随着HPMC用量的增加，单位面积上 HPMC的含量增多，凝胶层 的水化速度加快，形成的凝胶层增厚且强度增大，使药物的释放趋于缓慢。但也 有文献说明HPMC的用量对药物的释放具有一定的限度，当HPMC的含量增加 到一定程度，继续增加其比例时，药物的释放速度不会明显降低 10o3.1.3不同稀释剂对药物释放的影响分别测定以乳糖和微晶纤维素（MCC）为稀释剂制备的缓释片的释放度。结果见图3。MC

23、C- Lactose图3:不同稀释剂对药物释放的影响Fig.3 : The effect of the type of diluent on the drug release实验结果表明：选用乳糖作为稀释剂时，药物的在后期的体外释放要比以微 晶纤维素为稀释剂时略快。可能是由于 MCC虽为水难溶性辅料，但其遇水膨胀 后具有崩解作用，能促进药物的后期释放 而乳糖作为水溶性辅料，遇水溶 解后，亦能起到了致孔剂的作用，使凝胶层的孔径增大，减小了药物的扩散阻力, 同样会加快药物的释放I12,o4。3.1.4不同硬度对药物释放的影响（意义不大，取消）测定不同压力下压制的缓释片的药物的释放度，结果见图100

24、50N t 70N90N图4:不同压力对药物释放的影响Fig.4 : The effect of the compression pressure on the drug release实验结果表明：在一定的压力范围内，压力对药物的释放几乎没有影响。 究 其原因可能是由于压力虽然改变了骨架片的密度，使骨架孔径及孔隙率发生了一 定的改变，但当最初的骨架形成之后，骨架的孔隙率主要取决于亲水凝胶材料的 水化速度和溶胀、溶蚀速度，且影响 HPMC骨架片释药的主要因素是药物的性 质、凝胶层的形成速度和凝胶层的性质，当压力在一定范围内时释放行为将与压 力无关。考虑到片剂脆碎度、生产的可行性及仪器的维护等因

25、素，可选用 70N 为最佳片剂硬度。3.1.5联合应用HPMC和CMC-Na为骨架材料对药物释放的影响以HPMC K100M 为联合骨架材料，固定 HPMC K100M的比例，改变 CMC-Na的比例，测定相应时间的释放度，考察药物释放行为，结果见图5;周定CMC-Na的比例，改变HPMC K100M的比例。测定相应时间的释放度，考察 药物释放行为，结果见图6。提供处方列表！100% esaeQR evllalumMC4812162024t/h60o25%* 10%-0- 18.5%图5:相同比例的 HPMC K100M,不同比例的CMC-Na对药物释放的影响Fig.5 : Fixed the

26、 amount of HPMC , The effect of the content of CMC-Naon the drug release提供处方列表。00% esaeleK evltalumMC0 1111104812162024t /h一23.5% - J 18.5% 一二一 13.58.5%806020图6:相同比例的 CMC-Na ,不同用量的HPMC K100M 对药物释放的影响Fig.6 Fixed the amount of CMC-Na , The effect of the content of HPMCOn the drug release结果显示：联合应用HPMK1

27、00Mff口 CMC-N的骨架材料制备缓释制剂，可以显著减缓药物的释放，甚至可以获得 24小时的持续释放。从图5可以看出，当 固定HPMC K100M的比例，增加CMC-Na的比例时，药物的释放速率逐渐降低； 当CMC-Na的比例从10喊化到18.5%寸，释放速率降低的程度减小。图 6结果 显示，固定CMC-Na勺比例，增加HPMC K100M的比例时，药物的释放也有减慢的趋势，当HPMC K100M的比例增加的18.5%时，再进一步增加其用量对药物 的释放影响不大。这可能是由于CMC-Na水化速度快，水溶液黏度大，加速了 HPMC凝胶层 形成的速度和强度，且 CMC-Na与HPMC基团之间有

28、强烈的氢键作用，使两种 聚合物相互交联更加紧密13,更加增加了凝胶的黏度阻滞了药物的扩散。3.2 HPMC作为调控层材料对双层片中药物释放的影响3.2.1 不同调控层的处方对药物释放的影响固定调控层的质量，分别测定调控层处方中HPMC K00M占比例为0、45%、 95%时的缓释双层片的释放度，考察药物释放行为。结果见图5。提供处方列表。% esaeleR eyllalumuc024681012t /h008060200Drug layer95%HPMC K100M-*-0% HPMC K100M 45%HPMC K100M图7:含不同比例的 HPMC K100M勺调控层对药物释放的影响Fig

29、.7 : The effect of the content of HPMCK100Min control layer on the drug release上图为当调控层的质量占含药层质量的40%寸，改变调控层的处方，双层片的累积释放度曲线。结果显示：具有调控层的双层片比单层缓释片释放速率明显降低。在调控层 的处方中，当HPMC K100M的比例从零增加到45%寸，药物释放速率的降低比 较明显；继续增加HPMC K100M的比例时，对药物的前期释放影响不大，后期 的释放速率有所减缓。这可能是由于随着HPMC用量的增加，调控层形成凝胶层的强度增加，增加了药物从调控层释放的阻力和路径，降低了药物

30、的释放3.2.2调控层的厚度对药物释放的影响固定调控层的处方为95%的HPMC K100M ,分别测定调控层质量占含药层质量比例为10%、20%、40%的双层缓释片的累积释放度。结果见图 6。提供处方列表 Drug layer* 10% Control layer C 20%Control layer C- 10%Control layer C? ?都是 10%马?图8:不同质量的调控层对药物释放的影响Fig.8 : The effect of the quality of the control layer on the drug release结果显示：随着调控层质量的增加，药物的释放度逐

31、渐降低。当调控层的质 量由10%增加到20%时，药物的释放速率降低较为明显，进一步增加调控层的 质量到40%时，药物的释放速率变化较小。调控层减小了药物的释放面积，降低 了药物的释放速率；随着调控层的膨胀，部分主药透过调控层向外扩散，增加调 控层的质量也就增加了其厚度，从而增长了药物的扩散路径，使药物的释放趋于 缓慢。3.2.3释药机制的探讨为了深入探讨HPMC作为调控层材料对双层缓释片体外释放的影响，现 将含药层缓释片和调控层质量为含药层的40%,处方中为表2中A、B、C,即HPMC占0、45%、95%的双层片的累积释放度结果，采用零级动力学、一级动 力学和Higuchi方程进行拟合，根据相

32、关系数的不同探讨药物释放机制。结果见 表3。表3: HPMC对双层片释放模型的拟合结果Tablet 3: Release model of HPMC on bilayer tabletsZero OrderFirst OrderHiguchi ModelDrug ContainingQ=9.10t+33.33Ln (100-Q) =-0.43t+4.62Q=36.45t1/2+0.92Layerr =0.9345r=0.9752r=0.9717Bilayer tabletQ=9.53t+21.73Ln (100-Q) =-0.34t+4.76Q=37.13t1/2-10.23Contain A

33、r =0.9873r=0.9870r=0.9993Bilayer tabletQ=8.94t+19.48Ln (100-Q) =-0.25t+4.64Q=34.75t1/2-10.33Contain Br =0.9906r=0.9935r=0.9999Bilayer tabletQ=8.43t+20.25Ln (100-Q) =-0.22t+4.56Q=32.91t2-8.13Contain Cr =0.9850r=0.9997r=0.9984从拟合结果分析：在不加调控层时，缓释片释放趋向于一级释放。加上调控 层后，并随着调控层中HPMC含量的从零增加到45%,药物的释放机制逐渐向 零级释放和

34、Higuchi释放转变，继续增加 HPMC的比例到95%时，药物又趋向于一级释放。在实际处方设计中，可以根据药物的性质和要求，改变缓释片和调 控层的组成，制得具有不同释药机制的缓释制剂。4结论HPMC作为一种亲水凝胶骨架材料能有效控制水溶性药物的释放。改变 HPMC的黏度和用量，并选择与不同的稀释剂配伍，可以调节药物的释放速率， 从而获得具有不同释药性能的缓释制剂；将HPMC与CMC-Na联合应用为骨架 材料制备缓释制剂，能使药物获得24小时的持续释放，综合了各自材料的优点， 既能降低单一骨架材料的用量，降低了成本，还能解决亲水凝胶骨架控释不足及 不溶性骨架稳定性不佳的问题。在现有缓释制剂的基

35、础上，加上一层以HPMC为 基本成份的调控层制成双层缓释片， 通过调节调控层的质量和处方，可以有效控 制药物的释放速度，对药物的前期释放控制尤为明显，这种方法制备的双层缓释 片制备工艺简单，释药性能更加稳定，为更多药物缓释制剂的开发提供了参考。 在实际研发与生产中，不应应针对不同药物的性质，不断的对其处方设计和制备 工艺进行实验研究，才能获得更加优良的缓释制剂。 参考文献：12345678910111213Raymond C Rowe, Paul J Sheskey Marian E Quinn.Handbook of Pharmaceutical ExcipientsM. London:Ph

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