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1、结直肠癌治疗进展2008年ASCO年会最新进展要点,北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 沈 琳,分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性 结直肠癌肝转移： 术后辅助化疗 老年结直肠癌肝转移手术治疗问题,重点内容,2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展,Anti-EGFR antibodies in mCRC,2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展,EGFR单抗治疗结直肠癌的发展历程,单药?!,二线!,三线!,一线!,辅助! ?,新辅助! ?,Anti-EGFR antibodies in mCRC,EGFR 表达与疗效相关性BOND试验,Cunningham D et al, Proc
2、 ASCO 2003 Van Cutsem E et al, Eur J Cancer 2003,皮肤反应和疗效的相关性 BOND试验,Cunningham D et al, Proc ASCO 2003 Van Cutsem E et al, Eur J Cancer 2003,CRYSTAL 研究亚组分析 :西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的PFS,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,EGFR单抗治疗mCRC结论和问题,对CPT-11、OXA已经产生耐药的患者，仍可以选用C-225与其联合 对不能耐受化疗或化疗失败者单药C-225，仍有生存和生
3、活质量益处 C-225安全，安全、疗效确切，有效率高，生存期延长，生活质量提高，提高手术切除率，主要不良反应是皮疹，但又恰与疗效相关 一线、二线、三线，单药或联合 EGFR表达水平与疗效无明显相关性。,靶向药物治疗的疗效预测指标？ 如何体现靶向性和个体化？,EGFR激活和信号传导通路,2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展,回顾性研究表明：对化疗耐药的结直肠癌患者接EGFR 单抗治疗者其KRAS基因有无突变与疗效相关Retrospective studies supporting the correlation between KRAS mutations and lack of re
4、sponse to EGFR inhibitors in chemorefractor mCRC,2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展,First-line cetuximab + FOLFIRI:Correlation of KRAS status with efficacy,First-line treatment: cetuximab (6 weeks monotherapy), followed by cetuximab + FOLFIRI (n=52),Tabermero J et al,ASCO GI 2008,2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展,分子标志物与
5、靶向药物临床疗效的相关性CRYSTAL and OPUS,2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展,CRYSTAL Abstr 2,OPUS Abstr 4000,CRYSTAL trial Secondary endpoint:Response rate (independent assessment ITT),*Cochran-mantel-Haenszel (CMH) test,Van Cutsem E et al,ASCO 2007,8%,KRAS analysis: Objective,A retrospective analysis investigated the impa
6、ct on PFS and RR of the KARS mutation status of tumors in the first-line Treatment of metastatic CRC treated with FOLFIRI cetuximab,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,PFS and RR KRAS wildtype vs KRAS mutant,KRAS 评估人群,1198 subjects(ITT) 587subject analyzed for KRAS mutation status 540(45%)subjects:KRAS mutation
7、status 348(64.4)KRAS wild-type 192(35.6%)KRAS muntant C+F:172(43.4%) F:176(50.6%) C+F:105(54.7%) F:87(45.3%) 171 subjects with events(49.1%) 101 sujects with events(52.6%) C+F:Cetuximab+FOLFIRI F:FOLFIRI,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,KRAS status评估人群可以代表ITT人群基线状态以及临床结果一致,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,Relating KRAS
8、 status to PFSFolfiri vs Folfiri+Erbitux,-KRAS wild-type,- KRAS mutant,Relating KRAS status to Response KRAS wild-type,*Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,+16%,Relating KRAS status to Most common grade 3/4 AE,疗效提高而不良反应没有明显区别,Summary of efficacy data,*Cochran-Mantel-Haenszel(CM
9、H) test,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,599X65%X59%-599X47%-52，即约有52个患者避免选择不必要的用药,同样的OPUS试验：KRAS evaluable population,337 subjects (ITT) 233 subjects: KRAS evaluable population 134(58%)KRAS wild-type 99(42%)KRAS mutant C+F:61(46%) F:73(54%) C+F:52(53%) F:47(47%) C+F:Cetuximab+FOLFOX F:FOLFOX,2008年ASCO年会结直肠治疗
10、研究最新进展,Relating KRAS status to Response,Odds ratio=2.544(95% CI: 1.238-5.227),2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,+24%,-16%, KRAS wild-type, KRAS mutant,Relating KRAS status to efficacy:,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,PFS KRAS wild-type,PFS KRAS mutant,Relating KRAS status to efficacyProgression-free survival,2008年ASCO年
11、会结直肠治疗研究最新进展,Cetuximab + CT in KRAS wild-type: Data consistency,Bokemeyer C et al. ASCO 2008,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,Relating KRAS status to efficacy: response -KRAS mutant,49,The effect of KRAS mutant status on treatment efficacy- in EVEREST pats,screening,皮肤毒性2/3级继续原方案,对照组 西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1, th
12、en 250 mg/m2 weekly+ 伊立替康 (180 mg/m2) q2w,西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly+ 伊立替康 (180 mg/m2) q2w,Day 22,剂量递增组 西妥昔单抗 IV 50 mg/m2 q2w 直至最大剂量500mg/m2/w + 伊立替康 (180 mg/m2) q2w,皮肤毒性0/1随机分组,Vancutsen E et al: Ann Oncol 2007. S Tejpar Proc ASCO 2007,EVEREST : Efficacy results,Patients(%),RR DCR
13、 Median duration of response Control (n=45) 16% 58% 5.8months Dose escalation (n=44) 30% 71% 6.9months Non-randomized (n=68) 25% 62% 7.0months,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,KRAS evaluable population,148 patients analyzed Contrat 45patients Dose escalation: 44 patients non-randomizent 62 pats 23(51%) 20(44%
14、) 31(70%) 12(27%) 36(55%) 26(40%) KRAS wild-type KRAS mutant KRAS wild-type KRAS mutant KRAS wild-type KRAS mutant 2(5%) non-evaluable 1(3%) non-evaluable 0(0%) non-evaluable,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,Relating KRAS status to Response KRAS wild-type patients,Response rate (%),+11.5%,Per treatment group：
15、PFS and KRAS status,Control - KRAS mutant - KRAS wild-type,Dose escalation - KRAS mutant - KRAS wild-type,Non-randomized - KRAS mutant - KRAS wild-type,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,p=0.014,p0.0001,p=0.020,Response KRAS mutant patients,PFS according to skin toxicity,Whole study population,wild-type patient
16、s,KRAS mutant patients,结 论,cetuximab疗效与KRAS基因类型和皮疹有关：两者都是独立预测疗效因素，但KRAS 的预测作用更强 KRAS 基因野生型结直肠癌对cetuximab联合 FOLFOX/FOLFIRI疗效好 cetuximab联合 FOLFOX/FOLFIRI 有望成为KRAS 基因野生型结直肠癌标准一线治疗选择 KRAS 基因野生型结直肠癌如皮疹未达2度以上可以通过增加剂量进一步提高疗效,为什么？,KRAS状态与疗效相关的机制探讨,RAS上调VEGF RAS激活终极分化，肿瘤干细胞群增加 KRAS mtDNA甲基化抑癌基因、凋亡基因表达下调 KRAS
17、 mtDNA修复基因表达或激活,除此以外还有那些因素可能作为标志物？,药物遗传学？,FCR2A和FCR3A多态性与西妥昔单抗治疗表达EGFR的mCRC的临床预后相关,FCR2A和FCR3A多态性与西妥昔单抗治疗表达EGFR的mCRC的临床预后相关,背景：IgG1 mAb的Fc被证实能诱导ADCC，Fc的受体（FcR）在触发ADCC过程中非常重要，有研究显示2种IgG FcR多态性（FC R2AH131R和FC R3AV158F）可以独立预后滤泡性淋巴瘤对利妥珠单抗的反应，那么与爱必妥疗效的相关性呢？ N39，外周血 与生存有关： 携有利基因型vs不利基因型：PFS 3.7m vs 1.1m p
18、=0.004 结论：这两种多态性在预测爱必妥单药治疗mCRC患者的临床预后方面可能是有效的分子标志，同时说明在爱必妥诱导ADCC过程中发挥作用。,Wu zhang， Michael Gordon et al：JCO2008（1）,N=69,N=69,分子标志物与靶向药物临床疗效相关性小结,与肿瘤生物学行为有关：KRAS，PTEN 与宿主有关：皮疹、遗传等,分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性 结直肠癌肝转移 术后辅助化疗 老年结直肠癌肝转移手术治疗问题,重点内容,2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展,没有进行术前新辅助化疗的患者在术后如何选择？,R,FA2Hr.IV 400mg/m2
19、 (200 if Lform),5-FU bolus 400 mg/m2 And 5-FU CI 46Hr 2400mg/m2,FA 2hr IV 400 mg/m2 (200 if Lform),5-FU bolus 400 mg/m2 And 5-FU CL 46Hr 2400mg/m2,Innotecan 30-90min.IV 180mg/m2,Every two weeks Chemotherapy will be Daministered for a total of 12 Cycles(6months) except in case Of unacceptable toxicit
20、y, Progression or consent Withdrawal.,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,Study design,Results,321 patients from 16 countrise (66centers) 54 month accural from 12/2001 to 01/2006 42 months median follow-up,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,Patient characteristics,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,Surgical Procedures,2008年ASCO年会结直肠治疗研
21、究最新进展,Safety results-不良反应增加,Survival Status-相似,Disease-Free Survival-相似,Disease-Free Survival辅助化疗开始时间似与DFS有关,术后6周以内 VS 术后6周以后开始,结 论,结直肠癌肝转移术后辅助化疗，2年DFS、OS，FOLFIRI不优于LV5FU2。 不良反应有所增加 术后42天内开始化疗，FOLFIRI有改善生存趋势,Abrst4069：老年CRC肝转移手术治疗,Methods,回顾性分析单中心800例结直肠癌肝转移患者手术切除者 在178 例70y (median 74,rang 70-86) 患
22、者中接受 181 例次肝转移切除 其中38例接受术前新辅助化疗： FOLFOX 57% 患者接受大半肝切除 (3 个肝段),Results in patients70 years of age,Median post-operative hospital stay 13 days 70(38%)morbidity causing prolonged post surgery hospital stay 9(4.7%) post operative deaths Overall survival in elderly: -1 year 86% -3 years 43% -5 years 31%
23、Disease free survival in elderly: -1 year 80% -3 years 32% -5 years 17%,与普通人群生存获益类似 术后并发症、死亡率高,多变量分析显示下列因素是老年患者预后不良因素,T3 or T4 primary tumor 3 liver metastases Major liver resection Post-operative complications,小结:In Patients 70 yrs,老年患者手术风险增加(operative mortality5%) 但肝转移灶切除 提供35% 的5年生存机会,总 结,结直肠癌的靶向治疗以及手术、化疗等逐步走向个体化 其它进展：术后辅助化疗终点目标，靶向药物辅助化疗的安全性、直肠癌术前放化疗等问题等,谢谢大家,