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1、药物研发与生产过程中质量控制新理念和新技术,2,报告内容,质量控制新理念 质量来自设计(QbD) 与设计空间 (ICH Q8) 材料评价与处方前研究 过程分析技术（PAT）,3,质控新理念,药物生产的现状,4,在很多地方，现有技术应用比不上其它行业 虽然能够达到一定的药品质量标准，但要付出努力和费用大，效率低。 虽然生产约占25%的费用，主要精力放在开发，很少强调生产 有的产品，不合格率高达50% 不能预测最终产品的放大的影响 不能分析或理解生产失败的原因,后果,5,产品昂贵的部分原因： 生产效率低 浪费 没有充分利用现有新技术 延缓新药的开发和使用 需要严密的药事监管,6,二十一世纪新理念,
2、Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century a risk-based approach (9/04) http:/www.fda.gov/cder/gmp/gmp2004/GMP_finalreport2004.htm ONDQA White Paper on Pharmaceutical Quality Assessment System (PQAS) http:/www.fda.gov/cder/gmp/gmp2004/ondc_reorg.htm,7,理想的状态(Janet Woodcock, October 2005),A maximally e
3、fficient, agile, flexible pharmaceutical manufacturing sector that reliably produces high-quality drug products without extensive regulatory oversight,A mutual goal of industry, society, and regulator,一个最有效、敏捷、灵活的药物生产行业，在不需要严密的药事监管的情况下，可靠地生产高质量的药品。,8,FDA的质量来自设计的新理念,通过产品设计来满足患者的需求 工艺设计能够随时满足产品关键质量参数
4、能透彻了解制剂组分和工艺参数对产品质量的影响 能够鉴定和控制工艺偏差的关键来源 生产过程是连续监测和更新的，以确保长期质量的稳定性,实行QbD给FDA带来的好处,9,提高评审的科学基础 促进评审、法规执行、检查的更有效的融合 改善注册过程中的信息交流 提高评审的质量（QMS） 提供更灵活的决策 确保决策的科学性，而不是依赖经验 在决策过程中融入交叉学科 利用多种资源来解决高风险问题,实行QbD给药企带来的实惠,10,确保产品的设计以及生产过程中较少的问题 减少补充注册的数量 容许使用新技术来改善生产，而不只是药事监管 降低生产成本 更少的浪费 确保评审过程中，有数据、有依据。加速评审 在与FD
5、A交涉时，有科学理念做支撑，不仅是过程 强调连续不断的产品方面和生产工艺的改进 加强了解原料药与辅料对生产的影响 将生产与临床需求融入设计过程中，有的放矢 提供以量化参数控制理念的制药模式,机遇,11,高效、敏捷、灵活的系统 提高生产率，降低费用、高效选项目 为所有的产品建立科学方法依据 更好地在业界间进行科学交流 确保信息一致性和可信性和可重复性 融入风险管理方法理念,挑战,12,需要决定注册所需的数据 确定全球实施的步骤 需要处理旧产品与新产品的之间差别 需要药事共识或上市后的管理计划 继续确保检查、执法和评审之间的结合和协调 需要内外部培训、培训、再培训,13,设计空间(ICH Q8),
6、定义: 输入变量（像材料性能）和工艺参数之间的多维结合和互动被验证能提供产品质量保证。 在设计空间内的变动不被视为改变。设计空间之外的变动被认为是改变，其过程变化通常需要监管部门的批准。 空间设计是由申请人提出，并需要监管部门的评估和批准,14,药物开发现状与QbD 理念比较,15,药物开发与产品生命周期,候选药物筛选,产品设计与开发,工艺设计与开发,生产开发,生产批件,继续改进,实验设计(DOE),模型建设与评估,工艺设计与开发:起始范筹 工艺评价 工艺优化 工艺耐用,Statistical Tool,制剂设计与开发: 起始范筹 制剂评价 制剂优化,生产开发与继续改进: 开发控制系统 放大预
7、测 跟踪和趋势分析,统计过程分析,药物开发与产品生命周期,17,工艺术语,工艺步骤,材料输入,材料输出 (产品或中间体),输入工艺参数,18,设计空间,第一原理方法 结合实验数据和对化学、物理学和工程学方面的机理了解去模拟和预测产品性能 统计设计的实验(DOEs) 测定多重参数和它们的相互作用的有效方法 放大关联 关联不同批次大小或仪器操作条件的半经验方法,19,质量来自设计与统计学,统计学分析在质量来自设计的方法学中有着多重功能 统计设计实验 (DOEs) 模型建立与评估 统计过程控制 取样计划,20,材料表征和处方前研究,质量来自设计质量保证图,21,具备灵活单元操作 混合 压片 包衣 ,
8、过程控制,辅料达标,定量 均匀度 杂质 金属 溶剂残留 水分 溶出,产品标准,原料药达标,如果失败, 了解和解决根源问题,确证质量总是达标,重要的材料性能,22,工业处方前研究,23,药物开发中的处方前研究,24,表征重点,25,通常表征工作表,26,80年代的药物发现和开发,27,28,90年代的药物发现和开发,最新进展,29,Biopharmaceutics Classification System BCS (Amidon et al, 1995) Human Genome Project Completion (2003) Better understanding of Drug Tr
9、ansporters and Metabolizing Enzymes- availability of in vitro systems Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System BDDCS (Benet et al, 2006),生物等效性与生物利用度,30,BCS是什么? 渗透性与溶解度的分类,31,近端人类胃肠道模拟液汁,Pharm. Res. 2008, 25(7), pp.1663-76,33,90年代以后的药物发现和开发,现代处方前研究方法,34,有机固体的不同形态,35,综合药剂学研究,36,联合处方前研究、
10、生物药剂学、药物分析 团队作战 时刻考虑到药物开发时间表 努力达到一个不断学习的境界，及时通报以下中期药剂学研究报告 固态表征 液态表征 稳定性考察 吸收评价,重新确定的处方前研究,37,处方前研究 未来的展望,38,将小分子药物的知识扩展到大分子和生物制剂 决策图 建立新技术/释药系统 寻求更新、更强大的表征技术 创造高通量和超高通量药物发现程序,39,质控新技术,过程分析技术（PAT）ProcessAnalysisTechhology,40,PAT在QbD中所扮演的角色,41,设计空间中的材料属性和工艺参数,42,设计空间的建立,43,工艺开发中的PAT工具,44,生产过程中的PAT工具,45,中间过程分析取代最终产品测试,46,某些最终产品分析或替代测试的选择,47,利用PAT进行实时产品放行,48,小结,49,施行PAT和QbD达到药事监管的灵活性 基于对已被证明了的过程了解和控制，建立科学和风险为基础的药事决策体系 实时质量控制，导致最终产物的检测 辅料、原料药的属性或工艺参数的设计空间，容许未来在更大范围内的改变，而不需要补充注册 FDA鼓励工业界应用QbD和PAT 随着工业界和FDA实施QbD和PAT,将会面临各种各样的挑战,50,Thank You！,本文观看结束！,谢 谢 欣 赏！,