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1、胰岛素及口服降血糖药,1,第三十六章胰岛素及口服降糖药,胰岛素及口服降血糖药,2,糖尿病,发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一； 病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关； 分类 型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病 B细胞破坏，胰岛素分泌缺乏 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR),胰岛素及口服降血糖药,3,(一）糖尿病 1.有典型糖尿病症状(多尿、多饮和不能解释的体重下降)者
2、，任意血糖11.1mmol/L，糖尿病。或2.空腹血糖(FPG)7.0mmol/L，糖尿病。 （二）正常 3.空腹血糖(FPG)6.11mmol/L。并且4.餐后2h血糖(2hPG)7.77mmol/L，正常。（三）糖耐量异常 5.餐后2h血糖(2hPG)7.77mmol/L,但11.1mmol/L时为糖耐量损伤(IGT)；6.空腹血糖(FPG)6.11mmol/L,但6.99mmo/L时为空腹血糖损伤(IFG)诊断时往往要结合临床症状加以考虑，如果有症状只要有一次空腹或餐后血糖达到上述糖尿病诊断标准，就可以判定为糖尿病。如果完全沒有糖尿病症状，就需要空腹和餐后血糖同时达到上述标准，才可以判为
3、糖尿病。,胰岛素及口服降血糖药,4,胰岛(pancreatic islets) 含4种细胞： A细胞：高血糖素； B细胞（6080）：胰岛素 D细胞：生长激素 PP细胞：胰多肽,胰岛素及口服降血糖药,5,糖尿病治疗方法,型糖尿病 普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射) 普通胰岛素结构改造(猪胰岛素 链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替) 重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、B细胞系、非胰岛细胞等）,胰岛素及口服降血糖药,6,型糖尿病 控制饮食 药物治疗 常用药物种类 磺酰脲类 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡
4、格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素治疗,胰岛素及口服降血糖药,7,第一节 胰岛素,1956年，我国生化学家首先人工合成了具有高度生物活性的胰岛素，成为人类历史上第一次人工合成生命物质的创举。,胰岛素及口服降血糖药,8,一. 药理作用,血 糖 80120mg,糖异生,肝糖原,食 物,氧化分解,糖原合成,转变成脂肪、氨基酸,糖代谢：减“源”增“去”,血糖肾糖阈（160mg）可能发生糖尿病,胰岛素及口服降血糖药,9,胰岛素的结构 分子量为56kD的酸性蛋白质 由两条多肽链以二硫键共价相连 A链有21个氨基酸残基 B链有30个氨基酸残基。,胰岛素及口服降血糖药,10,胰岛素对物质代谢过程具有
5、广泛的影响 糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。 脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，游离脂肪酸、酮体生成减少。 蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。 钾离子转运：激活钠、钾- ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。 加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少,胰岛素及口服降血糖药,11,胰岛素分泌的调节,胰岛素及口服降血糖药,12,1、血糖的作用 血糖浓度是调节胰岛素分泌的最重要的因素，当血糖浓度升高时，胰岛素分泌明显增加，从而促使血糖降低。,胰岛素及口服降血糖药,13,2、氨基酸和脂肪的作用 许多氨基酸都有刺激胰岛素分泌
6、的作用，其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。血中脂肪酸和酮体大量增加时，也可促进胰岛素的分泌。,胰岛素及口服降血糖药,14,3、激素的作用,胃肠激素； 生长素、糖皮质激素、甲状腺激素、胰高血糖素等可通过升高血糖浓度而间接刺激胰岛素的分泌， 因此长期大剂量使用这些激素有可能使B细胞衰竭而导致糖尿病； 胰岛D细胞分泌的生长抑素可通过旁分泌的作用，抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。,胰岛素及口服降血糖药,15,胃肠激素，如胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素等具有促进胰岛素分泌的作用。 这一调节作用具有重要的生理意义，使食物还在胃中时，胰岛素的分泌便已增多，为即将从小肠吸收的糖、氨基酸、和脂肪的利用作好准备。,胰岛
7、素及口服降血糖药,16,4、神经调节 迷走神经兴奋时，可通过乙酰胆碱作用于M受体，直接促进胰岛素分泌；迷走神经还可通过刺激胃肠激素的释放，间接促进胰岛素的分泌。 交感神经兴奋时，则通过NE作用于2受体，抑制胰岛素的分泌。,胰岛素及口服降血糖药,17,二. 作用机制,胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 两个13kD的 -亚单位 两个90kD 的 -亚单位 -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。,胰岛素及口服降血糖药,18,作用机制假说 胰岛素诱导第二信使形成 与INsR -亚单位结合，激活 -亚单位的自身磷酸化，激活 -亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性
8、蛋白的磷酸化，进而产生生物效应 使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运,胰岛素及口服降血糖药,19,胰岛素及口服降血糖药,20,三. 体内过程,口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 代谢快，t1/2仅为9-10分钟， 但作用可维持数小时 主要在肝、肾灭活 经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定 中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,胰岛素及口服降血糖药,21,胰岛素及口服降血糖药,22,四. 临床
9、应用,重症糖尿病(IDDM, 型） 非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等） 合并症 重度感染 消耗性疾病 高热、妊娠、创伤 手术的各型糖尿病,胰岛素及口服降血糖药,23,一半以上的糖尿病患者并发神经病变；约有30%的糖尿病患者并发增生性视网膜病，其中每年有1.2%可能发展到失明；30%40%的型糖尿病患者和15%20%的型糖尿病患者并发糖尿病肾病(DN)，可由最初出现蛋白尿发展到高血压、肾病综合征，最终导致肾衰和死亡，DN的3年生存率仅为53%。糖尿病并发症具有巨大危害。,并发症,胰岛素及口服降血糖药,24
10、,醛糖还原酶抑制剂 蛋白非酶糖基化阻滞剂 生长因子拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂 神经营养剂,药物,胰岛素及口服降血糖药,25,醛糖还原酶(aldose reductase，AR)抑制剂,糖尿病并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进的渗透压学说:组织中葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，摄入细胞内的葡萄糖通常代谢成己糖，高血糖时，由于AR活化,山梨醇的形成亢进，一方面会引起渗透压上升，产生组织(血管、神经、肾、视网膜、晶状体等)水肿，进展至基质变化而发生并发症；另一方面，可使其他具有渗透活性的物质如肌醇等代偿性耗竭，致使神经传递速度下降，同时减少还原型辅酶(NADPH)等辅助因子，影响谷胱
11、甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素氢过氧化酶等的活性。 阿司他丁(alrestatin)、依帕司他(epalrestat)等。目前临床主要用于糖尿病性视网膜病，,胰岛素及口服降血糖药,26,蛋白非酶糖基化阻滞剂(glycosylation antagonists),高血糖时，糖与血管内皮细胞的蛋白质结合而发生交联反应，使蛋白质发生不可逆变化，最后形成终末糖基化产物,使血管产生生物化学变化，影响巨噬细胞、内皮细胞和肾小球细胞的基因表达，引起多种并发症(视网膜病变、神经病变、DN以及动脉功能障碍 ). 美国奥顿公司开发了YM-585(氨基胍)，其商品名为匹马吉定(pimagedine)，ALT
12、-946，ALT-462和ALT-486等,胰岛素及口服降血糖药,27,其它含胰岛素的制剂,极化液 由胰岛素、葡萄糖与KCl组成 纠正胞内缺K+ 提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心率失常 能量合剂 由胰岛素、ATP与辅酶A组成 用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰,胰岛素及口服降血糖药,28,五. 不良反应,低血糖反应： 血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死 及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷 过敏反应：异体蛋白进入人体所致 反应性高血糖： 低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖 胰岛素耐受性
13、局部反应：脂肪萎缩,胰岛素及口服降血糖药,29,胰岛素耐受性 胰岛素抵抗(insulin resistance, INR),定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低,胰岛素及口服降血糖药,30,分类 急性型： 血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量 慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症 抗胰岛素受体抗体， 抗胰岛素物质增多 受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等） 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）,胰岛素及口服降血糖药,31,第二节
14、 口服降糖药,胰岛素及口服降血糖药,32,一、磺酰脲类,甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepride) 格列喹酮 (gliquidone),胰岛素及口服降血糖药,33,(一)、药理作用机制,降血糖 内源性胰岛素释放增加（胰岛B细胞） 降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力） 对水排泄的影响 氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用 对凝血功能的影
15、响 第三代磺酰脲类(格列美脲） 抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力,胰岛素及口服降血糖药,34,(二). 体内过程,口服易吸收 血浆蛋白结合率很高 t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲 最短，作用最弱 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出,胰岛素及口服降血糖药,35,胰岛素及口服降血糖药,36,(三)、临床应用,糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效） 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量 氯磺丙脲： 促进ADH分泌，治疗尿崩症,胰岛素及口服降血糖药,37,(四).不良反应,胃肠道反应 中枢神经系统症状 粒细胞减少，黄疸及肝损害 持久性低血糖,胰岛素及口服
16、降血糖药,38,(五). 药物相互作用,血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。 与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。 口服避孕药使胰岛素分泌功能下降 乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖,胰岛素及口服降血糖药,39,二. 双胍类,药理作用 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加 促进组织对葡萄糖的摄取 减少肝细胞糖异生 减慢葡萄糖在肠道的吸收 增加胰岛素与胰岛素受体结合 降低胰高血糖素,胰岛素及口服降血糖药,40,临床应用 轻症糖尿病，肥胖病人 不良反应 胃肠反应 抑制维生素B12吸收（贫血） 乳酸性酸血症及酮尿 苯乙双胍（70年后弃用
17、）,胰岛素及口服降血糖药,41,三. -葡萄糖苷酶抑制剂,新型口服降糖药 机制 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶 阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少 服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量,胰岛素及口服降血糖药,42,米格列醇具有更广泛的抑制作用,原因可能是米格列醇与葡萄糖结构更为相似,更易接近酶的活性中心。它对各种 -葡萄糖苷酶均有强烈的抑制作用其中对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制效率最高。,胰岛素及口服降血糖药,43,四. 胰岛素增敏剂(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性),噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮） 临床应用 产生胰岛素抵抗的糖尿病病人 型糖尿病 不良反应 嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染 曲格列酮明显肝毒性,胰岛素及口服降血糖药,44,药理作用 改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖 纠正脂质代谢紊乱 改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降 对型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路 明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生,