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1、卤化01,卤化反应的定义-建立碳卤键的反应,卤化反应的目的,卤化反应的机理,卤化反应的类型,卤化反应 Halogenation Reaction,卤化02,卤化反应的目的,在药物分子中引入卤素可改善其药理活性，制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物,卤化物是药物合成重要的中间体，可从卤素进行多种官能团转化,提高反应的选择性，卤素原子可作为保护基等,卤化03,卤化反应机理,亲电加成（大多数不饱和烃的卤加成反应）,亲电取代（芳烃和羰基位的卤取代反应）,亲核取代（醇羟基、羧羟基和其他官能团的卤置换反应）,自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代反应、某些不饱和烃的卤加成反应、羧基和重氮基的卤置换反应
2、）,卤化04,卤化反应的类型,不饱和烃的卤加成反应,烃类的卤取代反应,羰基化合物的卤取代反应,醇、酚、醚的卤置换反应,羧酸的卤置换反应,其他官能团的卤置换反应,不饱和烃加成01,第一节 不饱和烃的卤加成反应,不饱和烃和卤素的加成反应 不饱和羧酸的卤内酯化反应 不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应 卤化氢对炔烃的加成反应 不饱和烃的硼氢化-卤解反应,反应机理：亲电加成反应 主要卤代试剂：卤素、卤化氢、次卤酸（酯）、N-卤代酰胺等,不饱和烃加成02,一、不饱和烃和卤素的加成反应,卤素对烯烃的加成：烯烃加成生成二卤代烷烃,氟与烯烃的加成过于剧烈，产物复杂，实用意义不大。 二碘化物对光极为敏感，
3、稳定性差，在药物合成中也不常用。 氯和溴对烯烃的加成在药物合成上较为重要。,不饱和烃加成03,反应机理：亲电加成(electrophilic addition, EA ) 亲电试剂（带正电基团）进攻不饱和键引起的加成反应,环鎓离子机理 ：溴 碳正离子机理、离子对机理：氯,不饱和烃加成04,立体化学 氯和溴对烯烃的加成反应的立体化学较为复杂，影响因素包括： 底物结构：电性效应、空间效应 卤素的种类：氯或溴 反应溶剂：极性溶剂、非极性溶剂,不饱和烃加成05,二、不饱和羧酸的卤内酯化反应,卤内酯化反应（Halolaconization）：在未受立体障碍的条件下，当某些不饱和羧酸的双键上形成环状卤正离
4、子时，亲核性羧酸负离子向其进攻而生成卤代五元或六元内酯（五元环优先）。 卤代内酯化反应是一种重要的化学转变,在有机合成领域,曾被广泛地应用于从不饱和羧酸、羧酸酯或酰胺出发构建具特殊结构的内酯。,不对称卤内酯化反应 底物控制（ Substrate-controlled) 试剂控制（Reagent-controlled),不饱和烃加成06,不饱和烃加成07,三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应,-卤醇,常用卤代试剂： 次卤酸：通常需新鲜制备，包括次氯酸、次溴酸、次碘酸 次卤酸酯：常用次卤酸叔丁酯 N-卤代酰胺：NBA, NCA, NBS, NCS,加成产物符合马氏定位法则，卤素加成在双键
5、的取代较少的一端。,不饱和烃加成08,不饱和烃加成09,NBS在含水的DMSO中与烯烃的反应，得高收率、高立体选择性的对向加成产物（Dalton Reaction）。 在干燥DMSO中反应，生成-溴酮。,不饱和烃加成10,四、不饱和烃和卤化氢的加成反应,卤化氢对烯烃的加成一般为亲电加成机理，得到Markovnikov产物。,不饱和烃加成11,五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应,不饱和烃的硼氢化产物可以卤解为反马氏规则的卤化物，是合成一般卤化氢加成法难以合成的卤化物的常用方法。 具立体和区域选择性。 常用硼氢化试剂：B2H6、BH3/THF、BH3/DMS 。,第二节 烃类的卤取代反应,烃类的卤取代
6、01,一、 脂肪烃的卤取代反应,饱和脂肪烃的卤取代反应 氢原子的活性小，卤取代反应在高温气相条件下、紫外光照下、过氧化物存在条件下。 卤素活性越大，反应选择性越差。 N-卤代仲胺(可由N-卤代酰胺与仲胺在温和条件下制得)也可作为光卤取代反应的卤化剂。反应一般在一定浓度的硫酸中，在光照或Fe2+存在下进行。 在没有立体因素的影响下，对烷烃氢原子活性而言，随碳自由基的稳定性而定: 叔C-H仲C-H伯C-H。,不饱和脂肪烃的卤取代反应（了解）,烃类的卤取代02,烯丙位和苄位氢原子活泼，在较高温度下或存在自由基引发剂（光照、过氧化物、偶氮二异丁腈）条件下，与卤素、N-卤代酰胺、次氯酸酯、硫酰卤在非极性
7、惰性溶剂中进行卤取代。（自由基反应）,烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应,烃类的卤取代03,过氧化物引发剂用量,5-10%,反应溶剂,非极性惰性溶剂-四氯化碳NBS可溶，丁二酰亚胺不溶。 苯、石油醚，不溶于四氯化碳的改用氯仿。反应物为液体的可不用。,反应温度,视活性而定，提高温度有利于均裂成自由基,烃类的卤取代04,烃类的卤取代05,络合物,二、芳烃的卤取代反应,芳烃的卤取代反应是指在芳环上引入卤素的反应，一般为芳香族亲电取代机理 。,烃类的卤取代06,亲电试剂一般是自身活化或被催化剂活化的的含卤素化合物，如卤素/催化剂、BrCl、ICl、t-BuOCl、HOCl、HOBr、Cl2O、SO2Cl2
8、、CH3CO2Cl、CH3COOBr、CF3COOBr、NBS和次卤酸酐等。 催化剂一般是AlCl3、FeCl3、FeBr3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸。,卤化剂活性： CF3COOBrCH3COOBrCF3COOI CH3COOICl2BrClBr2IClI2HOX,烃类的卤取代07,溶剂：,极性溶剂（常用）：稀醋酸、稀盐酸、氯仿或其他卤代烃。 非极性溶剂：反应缓慢。四氯化碳,定位规律：,邻对位定位基团：反应快，形成三卤代物,间位定位基团：反应难，须提高反应条件。用路易士酸 催化，提高温度或选用活性较大的卤化剂如次氯酸 酐（Cl2O）/三氟甲磺酸酐/POCl3(亲电试剂：三氟 甲磺
9、酰次氯酸酐)、二溴异氰尿酸,烃类的卤取代08,含多电子杂环定位：反应温和，易形成卤代物。 吡咯呋喃噻吩苯（2位比3位活泼）,烃类的卤取代09,含缺电子杂环定位：反应困难，选择条件反应 吡啶（有给电子基团的反应较易）,第三节 羰基化合物的卤取代反应,羰基的卤取代01,醛和酮的卤取代反应,羰酸衍生物的卤取代反应,烯醇和烯胺衍生物的卤化反应,羰基的卤取代02,醛和酮的-卤取代反应,酮的-卤取代反应,含 -H的酮，其 -H原子可在一定条件下被卤代。 常用卤化剂：卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等。 常用溶剂：卤代烃、醚和乙酸。,羰基的卤取代03,反应机理：卤化剂对烯醇式双键的亲电取代反应。,烯
10、醇化速度慢，存在一个诱导期，在初期加入氢卤酸或光照缩短这个时期。 位有给电子取代基，有利于烯醇的稳定化，反应容易； 位有吸电子取代基，反应难。由于卤素取代基具吸电性，所以对于需要在同一位多卤化的反应一般用碱催化。,羰基的卤取代04,碱催化与酸催化相反。有吸电子基时， 位质子脱去能促进反应，若有过量卤素存在下，易在同碳上进行反应。甲基酮化合物的碱催化反应-卤仿反应（生成少一个碳原子的酸）。,羰基的卤取代05,其它卤化剂：,四溴环己二烯酮（Tetrabromohexadienone）,在不饱和酮的卤取代中，避免双键的加成反应,羰基的卤取代06,5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二
11、噁烷、5,5-二溴丙二酰脲,特点：亲电活性大，不需催化剂、反应条件温和、只得单溴代物、反应中不生成卤素分子和卤化氢、区域选择性高，主要发生在烷基取代多的位、适用于对酸碱敏感的酮。,羰基的卤取代07,醛的卤取代反应,在酸碱催化下，醛基碳原子和碳原子上的氢原子均可被取代，且还可能产生缩合等副反应。常用的经典方法：转化成烯醇酯。,对于芳香醛，醛基的位上无氢原子可取代，可产生酰卤。,羰基的卤取代08,烯醇和烯胺衍生物的卤化反应,不对称酮与醋酐或醋酸异丙烯酯在酸催化下反应（后者的优点在生成物丙酮易除去），得到两个异构体，其中以热力学控制生成的、取代较多的烯醇酯为主。,不对称酮卤化的区域选择性不高，将其转
12、化为烯醇或烯胺衍生物，可提高卤化的区域选择性。,烯醇酯：,羰基的卤取代09,常用的卤化剂有卤素和N-卤代酰胺等。,羰基的卤取代10,烯醇硅醚：反应活性大于烯醇酯，得到的异构体易分离。可以通过控制反应条件来控制烯醇双键形成的位置，进而控制卤化的区域选择性。,羰基的卤取代11,烯胺衍生物：亲核活性大于母体，得到的异构体有区域选择性。吗啉衍生物易分离，取代较少的烯胺异构体较稳定。,羰基的卤取代12,Asymmetric fluorination,羰基的卤取代14,Asymmetric bromination,羰基的卤取代16,羰酸衍生物的卤取代反应,羧酸衍生物的 -卤化一般也是通过烯醇式完成的，其反
13、应机理与酮的卤化类似。 酰卤、酸酐、腈和丙二酸酯都可顺利卤化。 饱和脂肪酸酯活性虽低，但在强碱的作用下仍可溴化。 羰酸的氢活性小，一般采用转化为衍生物的方法。,羰基的卤取代17,Halogenation of 1,3-dicarbonyl compounds,第四节 醇、酚、醚的卤置换反应,醇酚醚卤置换01,醇的卤置换反应,酚的卤置换反应,醚的卤置换反应,醇酚醚卤置换02,一、 醇的卤置换反应,反应类型,按卤化剂分类,卤化氢（氢卤酸）置换,卤化亚砜置换,卤化磷置换,有机磷卤化物置换,其他卤化剂置换,醇的卤素置换反应是获得卤化物的重要方法。 常用的卤化剂: 氢卤酸和亚硫酰卤、磷酰卤及卤化磷等。
14、实际上，不论是哪种方法，不外乎是先将羟基变成更好的离去基团，然后用卤素离子进行亲核取代。,醇酚醚卤置换03,卤化氢（氢卤酸）置换,羟基的活性顺序：叔仲伯，苄位和烯丙位也很活泼,活性大的叔、苄位反应倾向于SN1机理，其他为SN2,卤化氢的活性顺序：HIHBrHClHF,可逆平衡反应,醇酚醚卤置换04,卤化亚砜置换,亚硫酰卤（氯化亚砜、溴化亚砜）与醇反应生成卤代烷和二氧化硫与卤化氢，易分离，在醇的卤化中应用较广 。,醇与氯化亚砜作用先是生成氯代亚硫酸酯和氯化氢，接着氯代亚硫酸酯发生分解。,醇酚醚卤置换05,分子内亲核取代反应(SNi, Substitution Nucleophilic Inter
15、nal ),构型保持,构型反转,外消旋化,加入吡啶等有机碱和作催化剂，可与HCl成盐而提高氯离子浓度，提高反应速率。也适用于对酸敏感的醇的氯置换反应。,无溶剂，直接分解成碳正离子,醇酚醚卤置换06,DMF-氯化亚砜、HMPA-氯化亚砜：活性高，选择性好。,醇酚醚卤置换07,醇酚醚卤置换08,卤化磷置换,三卤化磷、五卤化磷和氧氯化磷的活性比卤化氢大，重排副反应小，常用三氯（溴）化磷。为SN2反应，构型反转。,醇酚醚卤置换09,Vilsmeier-Haack试剂：五氯化磷和DMF反应生成氯代亚氨盐，是高活性的卤化剂，与醇反应可生成构型翻转的卤代烷。,醇酚醚卤置换10,有机磷卤化物置换,三苯膦卤化物
16、：PhPX2、Ph3P+CX3X- 亚磷酸三苯酯卤化物：(PhO)3PX2、(PhO)3P+-RX- 反应活性大条件温和，产生的卤化氢很少副反应少，常以DMF作溶剂，构型反转。,醇酚醚卤置换11,常在DMF或HMPA中进行，可使光学活性的醇转化为构型翻转的卤代烷。也用于对酸敏感的醇的卤化。,醇酚醚卤置换12,三苯膦或亚磷酸酯的复合物,与六氯代丙酮（HCA）的复合物：反应温和、迅速，适用于用其它方法易引进重排的烯丙醇。,与N-卤代酰胺（NBS、NCS）的复合物：适合对酸不稳定的醇或甾醇的卤化。,醇酚醚卤置换13,其他卤化剂置换（自学）,醇酚醚卤置换14,二、酚的卤置换反应,酚羟基活性低，氢卤酸、
17、卤化亚砜不反应。 必须使用五卤化磷或五卤化磷/氧卤化磷混合物，在较剧烈的条件下进行。对于某些底物也可单独使用氧卤化磷。 三苯基膦卤化物也是转化酚为芳卤化合物的常用试剂（高温）。,醇酚醚卤置换15,三、醚的卤置换反应,氢卤酸（HI、KI/H3PO4、HBr）具有切断醚键的作用。在相转移催化剂的存在下，效果更好。 路易士酸BF3、BBr3、BCl3也具有切断醚键的作用,芳基烷基醚在PBr3/DMF的作用下切断醚键生成溴代芳烃。,羧酸的卤置换01,第五节 羧酸的卤置换反应,羧羟基的卤置换反应,羧酸的脱羧卤置换反应,羧酸的卤置换02,一、羧羟基的卤置换反应-酰卤的制备,卤化磷、卤化亚砜反应,草酰氯反应
18、,三苯膦卤化物反应,其他卤化剂反应,羧酸的卤置换03,卤化磷,三氯化磷反应活性小于五氯化磷，用于脂肪酸反应。 氧氯化磷活性更小，与活性大的羧酸盐反应，很少应用。,羧酸反应活性顺序：脂肪酸芳香酸、芳环有给电子取代的芳酸无取代芳酸芳环有吸电子取代的芳酸。 卤化磷中，活性顺序为五卤化磷三卤化磷三卤氧磷。 五氯化磷反应活性大反应激烈，常用于活性较小的羧酸，尤其是具吸电子基的芳酸或芳香多元酸的酰氯化。生成的 酰氯要求与副产物氧氯化磷的沸点有较大差距。,羧酸的卤置换04,氯化亚砜,卤化亚砜是常用的羧酸卤化剂，其优点在于卤化后生成卤化氢和二氧化硫，其本身沸点低、易除去，所以反应后易分离。 此反应对底物中的双
19、键、羰基或酯基等影响较小。 溶剂：可在过量的卤化亚砜中进行，也可以苯或石油醚等作溶剂。 氯化亚砜是由羧酸合成酰氯最常用的氯化剂，它也可与酸酐反应生成酰卤。 可被有机碱(吡啶或DMF等)和Lewis酸(ZnCl2等)催化。,羧酸的卤置换05,草酰氯,草酰氯反应适用于对酸敏感的羧酸，在中性条件下，与酸或其盐交换，生成酰氯。,羧酸的卤置换06,三苯膦卤化物：三苯膦与四氯化碳或溴代三氯甲烷的加成物,其他卤化剂反应,二氯甲基醚（ ,-Dichloromethyl methylether ）由甲酸甲酯和五氯化磷反应得到。转化酮酸成相应酰氯。,羧酸的卤置换07,氰尿酰氯（ Cyanuric chloridi
20、 ）可在三乙胺存在下温和地将各种类型的酸转化成相应的酰氯。,羧酸的卤置换08,六氟环氧丙烷（Hexafluoro-1,2-epoxypropane） 在三乙胺存在下温和转化酸成相应酰卤,四甲基-卤代烯胺（Tetramethyl- -halogeno-enamine） 适合对酸敏感的羧酸，反应温和转化酸成相应酰卤,羧酸的卤置换09,二、羧酸的脱羧卤置换反应,Hunsdriecker（汉斯狄克）反应：羧酸银盐与溴或碘的反应，脱去二氧化碳生成少一碳的卤代烃。,自由基机理,羧酸的卤置换10,无水条件下的反应，否则影响收率，甚至失败。 可改用羧酸的汞或亚汞盐与卤素反应。,广泛用于制备脂肪族、脂环族，以及
21、某些芳香族与杂环卤化物 。,羧酸的卤置换11,Kochi改良方法,羧酸与金属卤化物（通常用氯化锂）、四醋酸铅（LTA）在 苯、吡啶、乙醚溶剂中加热的反应，生成少一碳的卤代烃。,适用于仲、叔卤代烃、季碳基取代的卤代烃的合成。,羧酸的卤置换12,Barton改良方法,羧酸与碘素、四醋酸铅（LTA）在四氯化碳溶剂中光照反应， 生成少一碳的卤代烃。,其他官能团卤置换01,第六节 其他官能团化合物的卤置换反应,卤化物的卤素交换反应,磺酸酯的卤置换反应,芳香重氮盐化合物的卤置换反应,其他官能团卤置换02,卤化物的卤素交换反应,Finkelstein（芬克尔斯坦）卤素交换反应：有机卤化物与无机卤化物之间通过
22、SN2反应机理进行的卤原子交换反应。,制备某些用直接的方法难以得到的碘代烃或氟代烃。 在质子溶剂中，碘负离子的亲和能力最大 在非质子溶剂中，氟负离子可能是一强的亲核试剂 常用的非质子溶剂DMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳、丁酮。 催化剂路易士酸提高收率。 氟原子交换剂KF、AgF、HF、SbF3 、SbF5,其他官能团卤置换03,五价锑试剂比三价活性大，均能选择性作用于同碳多卤原子。,其他官能团卤置换04,在氟交换中，用18-冠醚-6能与金属离子形成配位化合物， 在非极性溶剂中有较好的溶解性。,离子交换树脂（Amberlyst-A26,X-）在正己烷或四氢呋喃溶剂中加热反应。,Room-Temp
23、erature Nucleophilic Aromatic Fluorination,Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2720 2725,其他官能团卤置换05,磺酸酯的卤置换反应,在置换反应中为避免副反应发生，可先将醇用磺酰卤（如 对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯）转化成相应的磺酸酯，在和亲核试剂反应。条件温和、活性大。 常用的卤化剂卤化钠、卤化钾、卤化锂。 反应溶剂丙酮、醇、DMF等极性溶剂。,Fluorination Using Potassium Fluoride in Ionic Liquid,J. Am. Chem. Soc. 2002; 124(35); 10
24、278-10279.,其他官能团卤置换06,芳香重氮盐化合物的卤置换反应,Sandmeyer反应,用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃的反应。,Gattermann反应,改用铜粉和氢卤酸反应。,其他官能团卤置换07,Schiemann反应,将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或芳胺直接用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化，此盐进热分解（有时在氟化钠或铜盐存在下加热）制得氟烃。,本章需要掌握的内容,烯烃的卤加成反应（亲电加成历程） 芳烃的卤取代反应（亲电加成消除历程） 羟基的卤取代反应（亲核取代历程） 羧酸的卤取代反应（酰卤的合成） 卤交换反应（SN2取代反应）,