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1、阿德福韦酯致低磷性骨软化症6 例分析并文献综述背景与目的阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil, ADV)是近几年批准用于治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB,乙肝 ) 的核苷酸类抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)药物 ,2002 年 9 月首次被美国食品药品管理局批准用于 CHB的治疗 ,2005 年于我国上市。其主要是通过抑制乙肝病毒DNA(HBV-DNA)的复制而发挥抗病毒作用, 因其对拉米夫定耐药的YMDD变异 (HBV-DNA多聚酶结构域 C 的酪氨酸 - 甲硫氨酸 - 天门冬氨酸 - 天门冬氨酸Tyrosine-me
2、thionine-aspartate-aspartate,YMDD基因变异 )HBV病毒株及对野生 HBV均有抑制作用而广泛应用于临床。阿德福韦酯是阿德福韦生物效应的前体, 是一种无环核苷酸类似物, 其化学名称为 9-2-双 ( 新戊酰氧基 ) 甲氧基 磷酰甲氧基 乙基 - 腺嘌呤 , 口服吸收后迅速转化为阿德福韦 , 主要分布于肝脏和肾脏, 通过肾小球滤过及肾小管分泌以原型的形式经肾脏排泄 , 故具有潜在的肾毒性。阿德福韦酯相关性肾损害的最早报道见于大剂量 (60-120mg/d) 艾滋病治疗时 , 主要表现为近曲小管功能障碍、低磷性骨软化症、血肌酐升高及血磷降低等。但国内外多项研究及药物的
3、期临床试验均提示ADV10mg/d治疗慢性乙型肝炎与对照组相比无明显的肾毒性, 显示耐受性良好。随着阿德福韦酯在临床上长期广泛的应用 , 目前小剂量的 ADV相关性肾损害的报道日趋增多, 但临床医生对阿德福韦酯相关性肾损害的认识不足, 本文报道 2011 年 3 月至 2012 年 5 月于我科确诊为本病的6 例患者 , 并进行文献分析 , 探讨阿德福韦酯相关性肾损害的临床特点 , 以期提高临床医生对阿德福韦酯相关性肾损害的认识, 警惕 ADV的不良反应 , 定期监测 , 早期发现、及时停药 , 以免误诊误治 , 给患者带来痛苦。方法收集郑州大学第一附属医院内分泌科2011 年 3 月至 20
4、12 年 5 月收治的6 例阿德福韦酯相关性肾损害致低磷性骨软化症患者的病历资料。对其临床表现、实验室检查、影像学检查及治疗、预后等进行回顾性分析及动态随访, 并复习相关文献资料。结果 1.6 例患者 , 男 2 例 , 女 4 例, 平均年龄 58.2 岁。 4 例服用 ADV10mg/d,2例服用 ADV20mg/d,均在服药 2-3 年后出现全身多处骨关节疼痛。3 例被动坐位、影响行走 ,5 例胸廓挤压痛阳性 ,4 例 2-6 处肋骨压痛阳性 ,2例膝关节压痛阳性 ,3 例“ 4 字试验”阳性。 2. 实验室检查：血糖、肝功能及血、粪常规均正常 , 血沉、 CRP、免疫球蛋白及补体 ,A
5、NA、抗 ds-DNA、 ENA酶谱正常；抗“ O”、类风湿因子正常。均有低磷血症、低尿酸血症,1 例血肌酐升高 ,5 例有低钾血症和肾性糖尿,4例有蛋白尿 , 成骨指标 ( 血碱性磷酸酶、总型胶原氨基酸端延长肽(Total-PINP)升高。 3. 影像学检查：骨密度测定提示骨量减少或骨质疏松,5 例行 X 线检查 , 均提示所示部位诸骨骨密度减低, 骨小梁稀疏 ,2 例有假性骨折 ,4 例行全身骨显像 ,均示全身多发性骨代谢异常活跃。4. 治疗及预后：确诊后均停用阿德福韦酯 , 改用恩替卡韦继续抗病毒治疗 ;给予补磷、钙剂及活性维生素D3,5 例联合枸橼酸钾颗粒纠正肾小管酸中毒,3 至6 周疼痛缓解 ,1-2.5月血磷、血尿酸正常 ,1-2 月肾性糖尿及蛋白尿消失。 结论 1小剂量阿德福韦酯可致肾损害( 尤其服用超过两年者 ), 主要表现为近端肾小管功能障碍 , 低磷血症、低磷性骨软化症, 低尿酸血症 , 部分伴有血肌酐升高。2. 血尿酸降低可能较血肌酐升高敏感 , 且不受补磷的影响 , 是一个较好的诊疗观察指标。 3. 阿德福韦酯肾损害具有可逆性 , 停用 ADV及给予相应治疗后肾功能可恢复。4. 用药病史及成骨指标活性升高 , 低血磷及低血尿酸有助于与骨质疏松症相鉴别 , 避免误诊误治。