抗肿瘤药物考点归纳总结.doc

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1、执业药师考试辅导药物化学第八章抗肿瘤药物代表药物数量最多的一类，多达 46个掌握分类：按机制和来源分 5类1. 烷化剂2. 抗代谢药物3. 抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物4. 基于肿瘤生物学机制的药物(新)5. 激素类药物第一节烷化剂按结构分4类1. 氮芥类2. 亚硝基脲类3. 乙撑亚胺类4. 甲磺酸酯及多元醇类一、氮芥类3 -氯乙胺化合物：结构分两部分：烷基化部分和载体部分(一) 美法仑载体部分：改善吸收分布等动力学性质2.化学性质：(氨基酸的性质)(1) 碱性水溶液中易水解(2) 与茚三酮的显色反应(3) 酸碱两性美法仑（二）环磷酰胺cih2ch2ccih2ch2c h2o1. 结构：两部

2、分，氮芥， 环状磷酰胺基2性质: 含有一个结晶水时为结晶，失去结晶水后即液化，水溶解度不大; 磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用。3作用特点: 是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低。 体外无效，进入体内在肝脏被氧化代谢活化。 在正常组织，酶促氧化，成无毒羧酸物。在肿瘤细胞缺乏正常组织的酶，非酶促反应，生成丙烯醛 和磷酰氮芥，后者生成去甲氮芥，是强烷化剂故选择性强毒性小。抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛。（三）异环磷酰胺H、1.与环磷酰胺区别：1个氯乙基侧链移到 N上。2. 与环磷酰胺相同是前药，相同化学性质。:、亚硝基脲类（一）卡莫司汀cih2ch2c

3、z氮芥类1. 结构及性质: 脲的结构，酸、碱性条件分解生成 氮气和二氧化碳。2作用特点:3-氯乙基亲酯性强，易 通过血脑屏障， 适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等。（二）司莫司汀结构：甲环己基取代氯乙基，作用同卡莫司汀，疗效优，毒性低。卡莫司汀三、乙撑亚胺类脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺（氮杂环丙环）产生作用，故设计乙撑亚胺类。RNxch2ch2cixch2ch2ci代谢生成替哌（S-O）发挥作用，是 前药对酸不稳定，不能口服，治疗 膀胱癌的首选药物。四、甲磺酸酯（及多元醇类） 白消安01. 结构：丁二醇与甲磺酸的双酯。2. 化学性质：脱水成四氢呋喃。甲磺酸酯，氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再3作用机制

4、：甲磺酸酯基易离去 ，可使C- O键断裂，发生双烷基化。4.治疗白血病，代谢速度慢，反复用药可积蓄。五、金属配合物类节中。铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，与DNA的两个鸟嘌呤碱基DNA的正常双螺旋结构，使肿瘤细胞DNA复制停止。说明1大纲中第一节有五部分，前四部分属于烷化剂。第五部分金属配合物类不是烷化剂机制，但为 了和大纲统一，讲课中只好把这部分放在第说明2:金属配合物类作用机制是： 络合成一个圭寸闭的五元螯合环，破坏了H3NPt五元螯合环例：顺铂/ClHs/t'ci（一）顺铂CIh3n、CI1. 结构：二氯二氨合铂，是顺式体，反式，无效。2. 化学性质：（1）室温稳定。（2）水

5、溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但 式，供药用的是 含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉。（3）加热170度转化反式，270度分解成铂。3作用：生殖器癌（睾丸、卵巢）一线药，毒性严重，耐药性。（二）奥沙利铂在0.9%氯化钠液中可转化为顺I&2R环己二丿按CICI1. 结构特点：草酸根（1R,2R-环己二胺）合铂手性铂配合物1，2-环己二胺配体有三个立体异构体（R,R），（ S,S）和内消旋的（R,S），活性略有不同，只有1R,2R-异构体开发用于临床。2作用：可用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤。第二节抗代谢药物机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死

6、亡。 分三类：嘧啶类（单环）、嘌呤类（双环）、叶酸类（记住各类的结构特点和代表药）一、嘧啶类抗代谢物 两类：尿嘧啶、胞嘧啶尿嘧啶胞嘧啶1. 尿嘧啶类抗代谢物此考点的学习方法：1）共3个代表药2） 重点掌握氟尿嘧啶的结构、性质、作用，其它2个均是氟尿嘧啶的衍生物，是其前药。（一）氟尿嘧啶（5-FU）01.结构特点：嘧啶二酮，5位F。2. 化学性质:在空气和水溶液中稳定，在 亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定 ，加成、消除、开环。3作用特点：广谱，实体癌首选，必须在体内经生物转化（ 核糖基化和磷酰化），才具有细胞毒性。（二）去氧氟尿苷（氟铁龙）氟尿嘧啶1. 结构：是氟尿嘧啶衍生物（苷） 2作用特点:在肿

7、瘤组织中被转化成5-FU，发挥选择性抗肿瘤作用，是前药； 治疗指数咼。（三）卡莫氟conhc6h13酰胺）。氟尿嘧啶的前药。氟尿嘧啶特点与去氧氟尿苷相同1. 结构：是氟尿嘧啶衍生物2. 水解释放出氟尿嘧啶，是2. 胞嘧啶类抗代谢物尿嚅味非急性淋巴细胞性白血病治疗首选药。（一）盐酸阿糖胞苷1. 结构特点：阿糖和胞嘧啶的苷2作用特点： 在体内经激酶催化生成 三磷酸核苷酸 产生活性,（二）1.结构特点：双氟取代的胞嘧啶核苷衍生物，糖2位双F。2作用特点：在体内经激酶代谢成有活性的二磷酸和三磷酸吉 西他滨发挥作用。用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌。（三）卡培他滨氟尿囉唳考点：看似是胞嘧啶核苷的衍生物，但实

8、际上是 比5-FU的疗效与毒性比高。氟尿嘧啶的前体药物。体内三步代谢生成 5-FU。小结：去氧氟尿苷、卡莫氟、卡培他滨均是氟尿嘧啶的前药（记忆方法）。、嘌呤类抗代谢物（一）巯嘌呤1. 结构特点：嘌呤环，6位巯基。2性质：水溶性差，光照变色。3. 用途：治疗各种急性白血病。（二）氟达拉滨（新）腺瞟岭HN N 981. 结构特点：两种记忆方法（1）巯嘌呤6位换氨基，2位氟，9位阿糖;（2）阿糖腺苷2-氟代衍生物。2. 作用：（1）药理作用与阿糖胞苷相似；（2）有活性的是氟达拉滨三磷酸酯。三、叶酸类抗代谢物（一）甲氨蝶呤1. 结构：是蝶呤酸和谷氨酸形 成的酰胺。2性质：酰胺键易在酸性溶液中水解，生成

9、谷氨酸及蝶呤酸失去活性。3作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂。4作用特点：急性白血病等。中毒时用亚叶酸钙（提供四氢叶酸）其余3个相关药的考点的提示：1. 除甲氨蝶呤的结构特点，其它共 3个代表药均是大纲新出现的，建议可忽略结构。2. 各自的考点分别不同，下面仅总结与考点有关的。（二）亚叶酸钙（新）考点：1. 结构：是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐。2. 作用：用于甲氨蝶呤中毒，还是 抗贫血药。（三）雷替曲塞（新）H考点：1.为新一代水溶性 胸苷酸合酶抑制剂。2. 用于晚期直肠、结肠癌的一线治疗。（四）培美曲塞（新）考点：1.具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药（ 抑制4种酶，包括二氢叶酸还原酶

10、）。2. 用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的治疗。第三节抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物GOCMOHOHOH多柔比星相同。2作用相同，用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病。（三）盐酸表柔比星（新）分两类：抗生素和植物药有效成分、抗肿瘤抗生素1.多肽类2.醌类抗生素V醌类抗生素考点的学习方法:握其与多柔比星的区别。（一）盐酸多柔比星1.柔红霉素和多柔比星的结构差异仅在C-9侧链上,多柔比星为羟乙酰基，柔红霉素为乙酰基。性质1.共4个代表药（2个新的）2.重点掌握多柔比星的结构特点、性质、作用，其它3个代表药作用是相同的，只是毒性不同，故掌1.结构及性质:（1）共轭蒽醌环，碱性下迅速分解。（2

11、）有脂溶性蒽环，水溶性 柔红糖胺，易透过细胞膜，有很强的药理活性。（3） 酚羟基（酸性），氨基（碱性），故两性。2.作用特点：广谱，治疗实体瘤，心脏毒性大。（二）盐酸柔红霉素（新）*旳1. 是多柔比星在柔红霉糖 4 '位羟基差向异构化的化合物。2. 对白血病和其他实体瘤的疗效与多柔比星相似，但骨髓抑制和心脏毒性低。多柔比星（四）米托蒽醌心脏毒性小第一个合成的蒽醌环类1. 结构：与多柔比星相似， 没有氨基糖部分。故心脏毒性较低。2. 抗癌活性与多柔比星相当，因其无氨基糖结构，二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物这部分的学习方法共四大类，结构式复杂，非考点，可记各类的代表药的名称，考点总结如

12、下：（一）喜树碱类3个代表药1. 羟喜树碱（新）：植物喜树中分离得到含五个稠和环的内酯生物碱，不溶水，比喜树碱多羟基，活性更高，毒性较小。2. 盐酸伊立替康（新）：半合成，溶于水，是羟喜树碱的酯，属前药。3. 盐酸拓扑替康（新）：半合成，水溶性喜树碱衍生物，用于转移性卵巢癌的治疗。（二）鬼臼生物碱2个代表药1. 依托泊苷是鬼臼毒素4位差向异构化得到，对小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸肿瘤等疗效突出，在同类药物中毒性 较低，作用于DNA拓扑异构酶n。但水溶性差依托泊苷磷酸酯：依托泊苷的4'位酚羟基上引入磷酸酯结构得到的衍生物，水溶性，为前药，给药后迅速水解生成依托泊苷而发挥作用。2. 替尼泊苷：

13、作用机制同依托泊苷，脂溶性高，脑瘤首选。（三）长春碱类4个代表药，后3个是半合成1. 硫酸长春碱（新）：植物长春花提取的生物碱，分子中具有：酯，吲哚环结构，极易被氧化、避光保存，静脉滴注时应避免日光直接照射。口服吸收差，用于实体瘤的治疗。2. 长春新碱：对光敏感，对神经系统毒性突出。3. 硫酸长春地辛（新）：对长春碱结构改造合成的衍生物（酰胺），抗瘤谱较广，骨髓抑制较长春碱 轻。4. 酒石酸长春瑞滨：半合成，神经毒性低，具广谱抗肿瘤活性。（四）紫杉烷类特点：紫杉醇类是惟一的可以抑制所形成微管解聚的一类药物（机制：抗有丝分裂）1. 紫杉醇：红豆杉树皮中提取，紫杉烯环的二萜类化合物，为广谱抗肿瘤药

14、物，为治疗难治性卵巢癌及乳腺癌的有效药物之一。2. 多西他赛：水溶性比紫杉醇好，毒性较小，抗肿瘤谱更广。第四节基于肿瘤生物学机制的药物（新）特定生物过程，高选择性。特点：干扰或直接作用于肿瘤细胞的一、蛋白激酶抑制剂（4个）二、蛋白酶体抑制剂（1个）、蛋白激酶抑制剂词干：替尼（一）甲磺酸伊马替尼1. 结构：苯胺基嘧啶类 化合物。2. 机理：抑制酪氨酸激酶。3代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。（二）吉非替尼1. 机理：第一个选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。2. 结构特点：含三种类型的 N原子（吗啉环上的叔氨 N,苯环上仲氨 N,嘧啶环中亚氨 N）。3. 用于治疗非小细

15、胞肺癌。（三）厄洛替尼（新）1. 结构类似吉非替尼。2作用机制：高效、口服、高特异性、可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。 目前惟一对晚期非小细胞肺癌有抑制作用的药。（四）索拉非尼（新）1作用于多个激酶靶点的抗肿瘤药物。2代谢产物为吡啶N氧化物，体外活性与原药相似。3. 用于晚期肾细胞癌的治疗。、蛋白酶体抑制剂NMOch3代表药：硼替佐米（新）1. 结构：硼酸化合物。2. 第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂。用于治疗复发性和难治性多发性骨髓癌。第五节激素类药物说明：有时细胞以无序状态繁殖，在受到激素影响的组织中引起肿瘤病变。此考点的学习方法：1. 首先要掌握分类。2. 分为与雌激素有关和与雄激

16、素有关两大类女性的乳腺癌、子宫癌以及卵巢癌与雌激素有关，男性的前列腺癌和雄激素密切相关。利用激素受体拮抗剂 阻断激素对受体的作用，可以达到治疗这些肿瘤的目的。所以作用比较好掌握。3. 重点是各代表药的结构及其它特点。一、雌激素拮抗剂（分抗雌激素药和芳香酶抑制剂）（一）抗雌激素药物机制：妇科肿瘤与雌激素 有关，雌激素受体拮抗剂可抗妇科肿瘤;1.枸橼酸他莫昔芬靶器官：乳腺（1） 结构：三苯乙烯类（二苯乙烯），一 端碳上二甲氨基乙氧苯基，有顺、反式几何异构体，为顺式 几何异构体，反式的活性小于顺式。（2） 性质：有双键， 遇光不稳定，对紫外光敏感， 光解产物为E型（反式）异构体和 环合而成的菲。（3

17、）代谢：（一句话，代谢产物均有活性）脱甲基化得到主要的代谢物 N-脱甲基他莫昔芬，再进一步代谢生成代谢物 Y,两者均有抗雌激素活 性。次要的代谢物4-羟基他莫昔芬，对人体乳腺癌细胞的生长抑制作用是他莫昔芬的100倍。（4）作用：抗雌激素，治疗雌激素依赖性乳腺癌，治疗绝经后晚期乳腺癌的一线药物。2. 枸橼酸托瑞米芬（新）他莫昔芬（1）在结构上的差别是乙基侧链的氯取代，更强的抗雌激素活性。（2）有非雌激素依赖 的抗肿瘤作用（其他多种抗癌机制）。（二）芳香酶抑制剂词干：曲唑1.来曲唑NC（1）结构特点：含三氮唑。（2）作用特点：抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。抗肿瘤作

18、用更强，用于治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌。2阿那曲唑（新）(1) 结构类似，含三氮唑。绝经后妇女的晚期乳腺癌。(2) 适用于经他莫昔芬及其他抗雌激素疗法仍不能控制的二、雄激素拮抗剂 代表药：氟他胺(新)02甲基代谢，生冷恵)弋成2-疑甲基3CH31.结构特点：酰胺类， 三氟甲基。2代谢：代谢产物2-羟基氟他胺是主要活性形式。3作用：用于前列腺癌或良胜前列腺肥大， 非甾体类抗雄激素药物，无激素样的作用。 第八章练习题一、最佳选择题抗肿瘤药甲磺酸伊马替尼的作用机理属于A. 抗代谢物B. 烷化剂C. 金属配合物D. 抗肿瘤抗生素E. 基于肿瘤生物学机制的药物0答疑编号 700536080201【

19、正确答案】E 答案解析：总结抗肿瘤药物的按作用机制及结构进行分类。基于肿瘤生物学机制是一 种新的靶标，药物通过干扰或直接作用于肿瘤细胞的特定生物过程，高选择性。故必 r曰主片疋疋考点。、配伍选择题A. 氟尿嘧啶B. 来曲唑C. 顺铂D. 巯嘌呤E. 白消安1.具二氨二氯铂结构O答疑编号 700536080202【正确答案】C2. 分子中有嘧啶二酮O答疑编号 700536080203【正确答案】A3. 丁二醇甲磺酸酯O答疑编号 700536080204【正确答案】E4. 分子中有三氮唑答疑编号700536080205【正确答案】B答案解析：此题的考点是代表药物结构特点。三、多选题去氧氟尿昔卡莫氟哪些是前药A阿糖胞苷B. 卡培他滨C. 去氧氟尿苷D. 卡莫氟E. 氟尿嘧啶0答疑编号 700536080206【正确答案】BCD答案解析：卡培他滨，去氧氟尿苷，卡莫氟在体内代谢，生成氟尿嘧啶产生抗肿瘤活 性，参考上黄色框的三个结构，均是前药。